张冰 刘力

天津市儿童医院（天津大学儿童医院）综合内科（免疫），天津 300074

近年来，随着对儿童风湿性疾病免疫学及免疫病理学发病机制研究地不断深入，特别是细胞因子水平、细胞内信号传导在疾病中的重要意义受到关注，伴随新药的研发，越来越多的生物制剂应用于临床治疗。无论是被公认的指南，还是一些专家的临床经验，有多种生物制剂在儿童风湿性疾病的临床治疗中被使用，并获得很好的疗效。本文将目前应用于儿童风湿性疾病治疗的生物制剂按照其不同类型及其作用机制做简单介绍，旨在为临床医生提供更好的治疗选择。

针对细胞因子类

1、肿瘤坏死因子-α拮抗剂（tumor necrosis factor-α inhibitor，TNF-αi）

TNF-α是一种重要的细胞因子，主要由单核细胞-巨噬细胞产生，通过与受体结合介导多种生物学活性，如诱导肿瘤细胞凋亡、促进组织修复、促进细胞增殖和分化、抗感染等。但TNF-α在体内过量产生会破坏免疫平衡，引起组织的病理性损伤［1］。

目前儿科临床常用的TNF-αi有依那西普（etanercept，ETA）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）和英夫利昔单抗（infliximab，IFX）。①ETA是一种人源化的TNF-α受体抗体二聚体融合蛋白，通过与TNF-α受体结合，阻断其发挥生物学效应。目前适应证有类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、2岁及以上多关节型幼年特发性关节炎（polyarthritic juvenile idiopathic arthritis，PJIA）、银 屑 病 性 关 节 炎（psoriatic arthritis，PsA）、4岁及以上斑块状银屑病（plaque psoriasis，PsO）。目前在中国获批的适应证仅有成人RA和AS，中国专家共识推荐应用于儿童幼年特发性关节炎，剂量为每周0.8 mg/kg，最大剂量为50 mg，分1～2次皮下注射［2］。②ADA是一种全人源化抗TNF-α单克隆抗体，主要与TNF-α特异性结合进而阻断其与受体的结合。2002年在美国获批上市，目前在全球都有广泛应用，适应证有RA、PJIA（≥2岁）、AS、PsA、儿童克罗恩病、溃疡性结肠炎和PsO；欧盟还批准用于附着点炎相关性关节炎（enthesitis related arthritis，ERA）、葡萄膜炎（成人和儿童）。在中国获批的适应证有RA、AS和PJIA，儿童使用剂量为：体质量10～<30 kg，每2周皮下注射20 mg；体质量≥30 kg，每2周皮下注射40 mg［3］。③IFX是一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，其免疫原性较强，更容易出现过敏反应。目前适应证有RA、AS、克罗恩病（成人和儿童）、溃疡性结肠炎、PsA、PsO。在中国获批的适应证有RA、AS、克罗恩病。中国专家共识推荐用于治疗儿童克罗恩病，很多医生用于治疗JIA，特别是合并关节外症状者［4-5］。该药常用剂量为每次3～6 mg/kg，目前临床多于病初第0、2、6周使用，之后每8周静脉滴注。于2015年12月在日本被批准用于治疗初始静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）无反应性川崎病［6］。

2、抗白细胞介素（interleukin，IL）抑制剂

白介素家族成员比较多，不同分子之间还存在交叉联系，调控机制复杂，目前儿童应用比较多的是IL-1和IL-6拮抗剂。

阿那白滞素（anakinra）属于IL-1β受体拮抗剂，阻断IL-1β信号传递，降低炎性反应的发生和疼痛［7］。2001年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2002年获得欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准，目前尚未在我国上市。FDA适应证：RA、冷吡啉相关性周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）及白介素-1受体拮抗剂缺乏疾病（deficiency of interleukin-1 receptor antagonist，DIRA）；EMA适应证：RA、CAPS、家族性地中海热及成人still病。儿童适应证：CAPS、家族性地中海热，年龄至少大于8月龄，体质量大于10 kg。

托珠单抗（tocilizumab）是一种重组人源化IL-6受体单克隆抗体，可同时与可溶和跨膜的受体特异性结合，阻断IL-6下游的信号通路。在中国获批2个适应证：RA和全身型JIA，FDA和EMA批准的适应证除了以上2个，还有PJIA、巨细胞动脉炎。2岁以上全身型JIA推荐剂量为：<30 kg 12 mg/kg，≥30 kg 8 mg/kg，每两周1次静脉输注［8］。

针对B细胞类

1、抗CD20单克隆抗体

CD20表达于前B细胞和成熟B细胞的表面，而浆细胞不表达，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用，抗CD20单克隆抗体最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤［9］。利妥昔单抗（rituximab）是一种靶向于CD20的单克隆抗体，通过促进B细胞的溶解而阻断B细胞在炎性反应过程中的作用，包括抗原呈递、信号传导及分泌炎症介质和趋化因子的功能，从而减轻炎性反应。FDA、EMA批准的适应证：非霍奇金淋巴瘤、血管炎（肉芽肿伴多血管炎和显微镜下多血管炎）、白血病、RA；国内仅批准用于非霍奇金淋巴瘤。利妥昔单抗对系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）合并血小板减少或免疫性血小板减少性紫癜有效，但不作为一线治疗用药，多用在至少使用1种以上免疫抑制剂治疗失败或疾病复发时使用。在狼疮肾炎患者中，利妥昔单抗常用于一线治疗失败或疾病复发时的治疗［10-11］。

2、针对B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLys）单克隆抗体

BLys又称为B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF），是由单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等合成、分泌，可以诱导B细胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白。BAFF缺乏可导致免疫功能低下，而过量表达则使免疫系统耐受性破坏，引起肿瘤、自身免疫疾病等［11］。贝利木单抗（belimumab）是一种BAFF全人源化单克隆抗体，与血清中可溶性BAFF结合，阻止BAFF与受体结合，从而诱导自身免疫性B细胞凋亡，减少血清中自身抗体，目前在临床得到了广泛应用。目前FDA、EMA、中国均批准贝利木单抗可用于治疗5岁及5岁以上的活动性自身抗体阳性系统性红斑狼疮患者［12］。

针对T细胞类

T细胞的活化需要双刺激信号及大量细胞因子，其中比较重要的是CD28与CD80（B7-1）/CD86（B7-2）的结合。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cyto-toxic Tlymphocyte antigen 4，CTLA-4）是一种T细胞活化后诱导表达的小分子，与CD28竞争干扰其结合CD80/86，反过来负调节T细胞的激活［13］。

阿巴西普（abatacept）是一种可溶性的重组融合蛋白，可以融合到CTLA4的结构域，形成细胞毒性T淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白（cyto-toxic T lymphocyte antigen 4-immunoglobulin，CTLA4-Ig），通 过CTLA-4与CD80/CD86结合，竞争性抑制T细胞活化第二信号，从而阻止T细胞活化和抑制下游免疫反应。2005年阿巴西普获得FDA批准，随后2007年获得EMA获批，适应证有严重活动性RA、PJIA、成人PsA。2020年1月10日，阿巴西普在中国上市，适应证是甲氨蝶呤疗效不佳的RA，目前在国内儿童应用仍是个案报道。

针对细胞信号转导

Janus激酶（janus kinase，JAK）是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，人类基因组中已确定的JAK激酶有4种：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）。JAK-STAT是介导细胞因子数目最多的一条信号通路，主要介导Ⅰ/Ⅱ型细胞因子的传递，阻断JAK通路可阻断免疫失调中多种关键细胞因子，根据作用靶点不同进行选择［14-15］。目前已经上市的JAKi有托法替布（tofacitinib）和巴瑞替尼（baricitinib），前者是首个上市用于治疗自身免疫性疾病的JAKs抑制剂，靶向抑制JAK1和JAK3的活性，巴瑞替尼是一种强效的JAK1/2选择性抑制剂。FDA、EMA批准将托法替尼用于治疗RA、活动性银屑病、重度活动性溃疡性结肠炎，2020年美国FDA增加适应证：用于治疗2岁及以上儿童和青少年活动性PJIA。托法替布普通片剂型于2017年3月在国内获批上市，用于治疗甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA。巴瑞替尼是一种强效的JAK1/2选择性抑制剂，欧盟、英国和日本均于2017年批准上市，次年在FDA获批，国家药品监督管理局（NMPA）于2019年也批准了巴瑞替尼片用于治疗中度至重度RA。难治性JIA或者其他生物制剂无效的患儿可以选择托法替布，儿童炎症性肌病也有小样本用药经验［16-17］。

总结

生物制剂治疗风湿性疾病是近年来医学的重大进展，针对多个致病靶点各显优势，这是传统抗风湿药和糖皮质激素无法实现的，为中重度风湿性疾病和儿童患者提供新的治疗选择，特别是可以避免或降低糖皮质激素用量、减少免疫抑制剂使用，更适合儿童。当然任何药物都有副作用，生物制剂也不能避免，大多数为轻中度反应［18-19］，罕见的严重不良事件包括严重感染、休克、栓塞、巨噬细胞活化综合征、肿瘤等［20］，还可以出现抗-抗体影响疗效，因此应严格把控适应证。目前也有研究证据表明，生物制剂与免疫抑制剂联用，能减少生物制剂不良反应的发生率，预防生物制剂抗体的形成，从而提高生物制剂的临床疗效［21］。未来需要更多的临床研究来完善生物制剂的适应证、治疗时机、联合应用及远期安全性。