髓质海绵肾的诊断研究进展

2022-11-16梁雁冰陈金兰苏郑明

国际医药卫生导报 2022年6期

梁雁冰陈金兰苏郑明

广州医科大学附属第五医院泌尿外科广州市加速康复腹部外科重点实验室，广州510700

髓质海绵肾（medullary sponge kidney，MSK）又称Cacchi-Ricci病，是一种良性先天性肾脏结构异常性疾病，该病患者通常因为肾钙质沉着症或复发性肾结石就诊而被发现［1］。由于甲状旁腺功能亢进症、维生素D过多症、乳碱综合征及其他病理性高钙血症或高钙尿症状态也可引起肾钙质沉着症或肾结石，因此对于MSK进行确诊十分重要［2］。目前MSK的诊断金标准仍然是静脉尿路造影（IVU），典型的影像学特征是在图像上显示出扩张的乳头管内有造影剂聚集成花束图案、刷状条纹或线性条纹［3］。但是IVU需要患者暴露在具有放射性的碘剂中，并且覆盖局限，不能有效识别出泌尿系统以外腹痛或腰痛的诊断，所以通常不会作为首选的检查手段［4］。

对于泌尿外科相关症状就诊的患者，门诊最常用的作为初步筛选的检查是泌尿系超声。在过去，有研究者应用泌尿系超声在诊断MSK方面进行探索，其中有病例报告出超声检查对于儿童MSK非常敏感，但是也仅仅是显示出由髓质肾钙质沉着症引起的非特征性高回声髓质，缺少典型的特征性依据［5-6］。同样，根据以往认知，计算机断层扫描（CT）也无法检测到MSK特有的散在分布和囊性集合管扩张，仅在晚期的MSK中显示可能性的图像，灵敏度不如IVU［7-8］。核磁共振成像（MRI）在成像上更加难检测到钙化灶，并且由于信号的无效，钙化在T1和T2加权图像上都会出现低信号，因此很容易遗漏小的钙化点［9］。但是随着前沿技术和医学的结合，上述相关检查技术在诊断MSK方面上逐步得到了不可忽略的成效。

此外，随着人们对于生物标志物的深入研究，尿液生物标志物比目前可用的血清肌酐和尿白蛋白更准确和更早地检测肾脏病理，如层粘连蛋白亚基a-2（LAMA-2）、抗原分化簇133（CD133）和纤维胶凝蛋白1（FCN1）［10-11］。尽管它们都没有应用于临床实践，但为MSK的早期检测和诊断提供了希望。本综述描述了在MSK上最新的影像学检查、生物标志物的现状，讨论了在鉴别诊断上的各项相关问题，以及为未来便捷、准确识别出MSK的解决方案提供参考。

多层螺旋CT（MDCT）

自1999年MDCT技术进入到临床应用之后，CT成像的分辨率得到了极大的提高。正如Maw等［12］报道出的第1例通过MDCT技术获得的3D图像诊断出MSK。报道中提出了当时MDCT提供的横截面以及图像对比剂填充泌尿系统所得到的3D图片相当于IVU成像，能够显现出MSK特征性的图像（肾乳头内的刷状条纹以及远端小管的囊性扩张等）。为了进一步证实高分辨率MDCT在MSK诊断中的应用，Gaunay等［13］纳入了10例经过IVU确诊为MSK患者进行MDCT检查。研究由放射科医生根据MSK的可能性以0～2的等级进行评分，最终MDCT可诊断出9例MSK患者（灵敏度和特异度分别为90%和100%）。并且他们发现MDCT上确定的许多特征与MSK一致，包括肾乳头中的刷状条纹，以及远端集合小管充满对比剂的囊状扩张等。与IVU相比，虽然MDCT对MSK的灵敏度略低，但用于识别复发性结石形成者中的MSK仍然是合适的替代检查手段。

MRI

尽管传统的MRI不够敏感去揭示MSK的典型特征性图像，并且在临床上也较少首选MRI去诊断MSK。但是最近的1篇局灶性MSK的病例报告中，Hida等［14］针对1例左肾有直径3 cm肿块并且伴随长期肉眼血尿病史的患者进行评估，发现在该患者T1加权的图像上显示了向肾窦突出的混合信号，而在T2和弥散加权的图像上病灶部位变成了显著的高信号，这表明了该部位聚集着微小囊肿，随后通过IVU也进一步证实了该患者确实患有局灶性MSK。其次，他们还发现了在排泄期时，局灶性的肿块会显现出特征性的放射状条纹，揭示了MRI对于诊断局灶性MSK具有一定的潜力。

生物标志物

为了确定MSK潜在的尿液特异性生物标志物，Fabris等［15］收集了44例患者［MSK和特发性钙质肾结石（ICN）各22例］，并且随机选择11例MSK和10例ICN患者尿液进行质谱分析。通过机器学习等方法，研究最终构建出一个包含16种显著表达的蛋白质列表，其中LAMA-2尤为突出。随后他们选择了LAMA-2在整体队列中进行验证，发现LAMA-2在MSK患者的尿液中表达水平较高，而在ICN患者中较低，呈现出与患者表型相对应的趋势。

此外，Bruschi等［16］利用MSK和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）各15例患者的尿液中分离出外泌体，对其中的蛋白质通过质谱法、加权基因共表达网络分析等方法确定了34种在两者之间具有高度判别力的蛋白质。在这些当中，CD133在ADPKD的外泌体中上调，能够把MSK和ADPKD患者进行区分。研究结果首次表明MSK和ADPKD患者的外泌体具有不同的蛋白质组学特征。进一步以确定MSK和ICN之间的生物学差异，Bruschi等［17］继续对尿液外泌体进行了全面的蛋白质组学分析。研究招募15例成年MSK患者和15例成年ICN患者，从所有患者第2天早晨的尿液样本中通过离心分离得到外泌体。最终统计分析确定了一个由20个高度区分蛋白组成的核心小组，最有希望的是FCN1、丝氨酸蛋白酶2（MASP2）和C4结合蛋白β（C4BPB），所有这些都是凝集素补体途径的主要功能或调节成分。与ICN对照相比，MSK患者的外泌体中FCN1和C4BPB更丰富，而MASP2显示出相反的特征。他们的数据表明了尿液外泌体可以提供有价值的临床生物标志物的来源，使MSK能够与肾结石类型区分开来。

讨论

传统标准的单层CT，无论有无静脉造影，对MSK的诊断准确性都十分有限。尽管在结石明显的情况下标准CT仍然无法检测到MSK特有的散在分布和囊性扩张等特征［7］。另外相对于IVU，目前在临床上MDCT可能更加适合用来诊断以及评估MSK。首先，MDCT的高分辨率加上对比剂的使用增强了评估肾皮质是否增强的能力，以及对整个泌尿系统3D可视化的重现［18-19］。其次，MDCT能够提供的信息量远大于IVU，涵盖到腹腔里其余器官［20］。目前MDCT允许使用各种低剂量技术进行研究，这暗示可以将剂量降低到相当于高质量IVU的剂量。最后，由于IVU在许多患者就诊过程中并不作为首选的检查手段，导致很容易漏诊MSK，因此在CT扫描中识别出MSK的特征是非常重要的［21］。

另外，MRI对于MSK来说是很难进行鉴别诊断的，一般认为MRI针对该病不够敏感，无法显示MSK的典型影像学特征［9］。直到Hida等［14］的1篇关于MRI针对于局灶性MSK的案例报告中提到成像的变化，病变部位在T1加权成像上表现出混合强度，其明显的高强度T2加权成像被认为反映了这种疾病的病理特征，如乳头管的膨胀和囊性结构的聚集。上述发现无疑是MRI确定局灶性MSK诊断的关键发现。对于生物标志物，虽然质谱在辨别蛋白质上具有快速、可靠以及灵敏度高的优点，但是单一的生物标志物LAMA-2针对于诊断复杂性的肾脏疾病仍然存在一定困难［22］。在Fabris等［15］的单中心研究中，尿液LAMA-2水平表达量的验证并非在一个独立的队列，这使得尿液LAMA-2水平对于MSK的诊断是否具有普遍性及有效性还需进一步的检验。但不可否认，针对MSK与其他疾病之间的生物学差异，这些蛋白质和网络不仅代表了新的生物标志物候选物和潜在治疗靶点的来源，而且还阐明MSK的分子基础。当然，目前相关的研究结果必须使用更大的患者队列进行验证，最好是多中心研究并以盲法进行［22］。生物标志物（LAMA-2、CD133和FCN1等）来识别出MSK可以帮助临床医生开始预防、调整饮食以及对选定的患者进行药物治疗。最后，他们可以提高MSK的诊断准确性（MSK通常未被诊断并且容易与肾钙质沉着症或乳头状导管堵塞等其他疾病混淆），避免耗时且昂贵的临床检查，最大限度减少患者来自医学成像的辐射（例如IVU或CT尿路造影），并且在简单、准确和微创的检测方法上带来了希望［23］。