黄健 尹攀 岳冰清 王梓涛 卫栋 赵晋 陈静瑜

肺移植是治疗终末期肺疾病的唯一有效手段[1]，供肺短缺是阻碍肺移植发展的主要障碍[2]。供肺易受误吸、炎症、肺不张、神经源性水肿等因素的影响[3]，且常因缺乏正确的管理与维护而被大量弃用。随着现代肺移植术后管理技术的日趋成熟，部分边缘性供肺经合理维护后，移植预后与达标供肺无明显差异[4]。持续性肾脏替代治疗(CRRT)技术是通过模拟肾小球滤过原理，达到对血液进行净化的目的，在平衡液体、调节血流动力学及清除炎症介质方面起着重要作用。既往研究主要集中在其对肾功能衰竭及液体量超载的预防方面[5]。本文对边缘性供肺采用联合/不联合CRRT的维护策略的维护案例进行分析，对比供体液体平衡、感染指标、供肺氧合及维护后的达标率，探讨CRRT在供肺维护过程中的价值。

对象与方法

一、对象

2019年1月1日～2019年10月31日经无锡市人民医院肺移植中心经初始评估的脑死亡边缘供肺30例。该边缘性供肺中，实验组12例，予以CRRT联合常规维护方式进行维护；对照组18例，予以无CRRT联合的常规方案维护。两组病人年龄、性别、氧合指数及气管插管时间等比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 两组供肺一般资料比较

合格供肺标准[6]：(1)ABO血型相容；(2)年龄<55岁；(3)吸烟史<400支/年；(4)痰液病原学无特别致病菌；(5)动脉血氧分压(PaO2)/吸入氧浓度(FiO2)>300 mmHg [给氧浓度(FiO2)=100%,呼气末正压(PEEP)=5 cmH2O ]；(6)X线胸片检查显示肺野相对清晰；(7)无明显胸部创伤；(8)无误吸或败血症，支气管镜检查各气管腔相对清洁。如供肺经气管纤支镜、肺部影像学等评估，其存在明显的气道黏膜水肿、肺挫伤、氧合不佳等表现，能达到合格标准，即为边缘性供肺的纳入标准。

表2 两种不同维护方式血气、胸片及纤支镜下表现的比较

二、方法

1.对照组维护方法：对照组主要予以常规维护方案：(1)广谱/敏感抗生素治疗；(2)气道管理；适量翻身、拍背，积极吸痰、肺复张；(3)液体管理：减少晶体量，提高胶体比例，循环稳定的情况下尽量负平衡，控制中心静脉压(central venous pressure，CVP)8～10 cmH2O；(4)保护性通气：FiO2控制在40%～50%，潮气量6～8 ml/kg，PEEP：5 cmH2O；(5)常规早期使用甲泼尼龙(15 mg/kg)。

2.实验组维护策略：实验组在对照组维护方案的基础上，联合使用CRRT进行维护：(1)设定CRRT持续时间为48小时；(2)血流量180～280 ml/min，液体排出量由ICU医生或器官维护医生根据供者的液体出入量和临床情况决定。

3.数据收集：两组病人在维护过程中，每24小时留取外周血样检测血常规、肾功能、电解质和动脉血气分析等指标，并行胸片、气管纤支镜检查，对比肺部影像学及气道黏膜水肿等情况。

三、统计学方法

结果

1.两组供肺氧合、胸片及气道黏膜情况比较：治疗前两组病人的PaCO2、PaO2/FiO2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后CRRT组PaO2/FiO2显著增加，差异有统计学意义(P<0.05) 。实验组和对照组氧合指数增加分别为(93.58±16.92)%和(57.72±11.41)%,差异有统计学意义(P<0.05);胸片的渗出、纤支镜下气道黏膜的水肿情况，CRRT组也较对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05) 。两组PaCO2及血乳酸(Lac)水平比较，差异无统计学意义。影像学变化见图1。

A：维护前，肺纹理模糊，肺部渗出明显；B：维护后，肺纹理明显清晰，渗出明显减少图1 两种不同维护方式胸部影像学的显著改变

2.两种维护方案对供者内环境电解质、肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)的比较：治疗前两组病人的电解质、Scr及BUN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，两组血电解质及Scr、BUN等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两种不同维护方式对内环境的影响

3.两组治疗前后WBC、CRP及PCT变化的比较：治疗前两组病人WBC、C-反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组病人WBC、CRP及PCT水平均有不同程度降低，其中实验组、对照组CRP的下降分别为(36.04±22.30)和(18.01±6.78)；PCT的降幅分别为(1.09±0.45 )和(0.59±0.82),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两种不同维护方式对血WBC、CRP及PCT的影响

4.两组供肺使用率及移植术后情况比较：实验组中8例(8/12)、对照组中5例(5/18)经最终评估达到供肺使用标准，用于肺移植手术。实验组供肺使用率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

讨论

我国现阶段供体器官的主要来源是脑死亡供者的捐献，而对脑死亡供体器官进行维护极具挑战性。因脑死亡捐献者的特殊病理机制，如直接外伤、心肺复苏、神经源性肺水肿、误吸及呼吸机相关肺损伤的存在，使得肺脏损伤相较于其他器官更为普遍，进而影响供肺质量。相应地，对于脑死亡病人供肺的维护应当着力于维持血流动力学稳定、有效的液体管理、供肺的保护性通气，以及减少感染和炎症对肺部的损伤等几方面进行。

维持供体的血流动力学稳定难度较大。脑死亡所产生交感神经系统紊乱，使大量去甲肾上腺素进入循环，导致小动脉收缩，静脉回流增加，右心室输出增加，大量血液进入肺循环，肺泡毛细血管通透性增加，常常形成神经源性肺水肿，严重影响供肺的氧合水平。临床上常通过大剂量利尿和血管活性药物来减轻肺水肿，而我们在临床实际操作中发现，大剂量利尿可能影响多器官捐献供体其他器官，尤其是肝，肾的灌注，影响其他器官的获取质量；另一方面，从确定潜在供体，脑死亡判定，到最终获取器官之间可供进行供肺维护的时间十分有限，这要求我们探索一种能够快速改善全身血流动力学条件，减少肺水肿，同时对其他器官影响尽可能小的维护方法。

CRRT是一组持续、缓慢清除机体水分及溶质的相关治疗方式的总称，通过超滤、对流和吸附的原理可有效清除体内过多的水分、血液中的炎症介质及有害的中、小分子物质，在临床上广泛应用于各种危重病例的急救。在移植供体的维护中，CRRT与体外肺膜氧合(ECMO)管路相连主要用于提供稳定的水、电解质平衡，清除循环中炎症介质以保证机体正常的生理功能，在液体管理方面有着其他治疗手段无法比拟的效果。目前，CRRT已运用于全身炎性反应综合征和细胞因子释放综合征等非肾脏疾病的危重症管理之中，起到了控制炎症反应，减少靶器官损伤的作用，其经验值得我们在供肺维护中借鉴。在减少肺部炎症损伤方面，由于CRRT使用了高生物相容性、高通透性滤器，通过对流机制能够清除1～30万的中小分子物质，对于循环内炎性介质有较好的清除作用。Chen等[7]的研究结果表明，经过4小时的CRRT转流后即可显著降低循环内炎症因子水平。Servillo等[8]观察CRRT转流后12小时即能显著降低IL-6 mRNA的表达水平。这提示了短期CRRT治疗已足够起到控制炎症反应损伤的作用。值得注意的是，CRRT非选择性滤过的特点使之在清除炎性介质时同样可以引起抗炎性介质的丢失，目前这一作用的远期效果尚无定论。本研究中我们对于供体维护中短期进行CRRT治疗。发现，抗炎因子存在丢失，但对供肺质量并不产生显著的负面影响，这可能与CRRT减少了促炎因子对供肺的损伤作用更明显有关。

此外，虽然CRRT还可通过置换液提供营养支持、各种药物治疗，纠正电解质紊乱等多种治疗有较好的应用前景，然而，在真正推广运用于供肺维护时，移植维护团队仍需克服CRRT的诸多局限性。首先，CRRT的应用需要连续抗凝，90%病人需肝素防止凝血，仅有10%不用抗凝剂。其次，CRRT对分子量小或蛋白结合率低的药物有清除作用，因而需要在供体维护中综合考虑用药。最后，CRRT治疗费用昂贵，往往是常规透析的几倍，且常优先用于抢救危重病人，较少能够用于脑死亡供体维护。

体外肺灌注(ex vivo lung perfusion,EVLP)在国外已是一项较成熟的技术，可改善边缘供肺质量，提高供肺使用率。EVLP灌注液有着较高的胶体渗透压，可减轻肺水肿，是一种“体外脱水”方式，但由于其高昂的价格，EVLP在发展中国家中普及还需要很长一段时间。我们使用的CRRT方案，能够模仿肾脏生理功能，持续、缓慢清除溶质和水分，是一种相对较为经济且方便的“体内脱水”技术，已被广泛运用于循环紊乱供体的维护中[9-10]。本研究结果表明，在联合CRRT进行维护的12例供肺中，肺部影像学表现明显好转，纤支镜下气道黏膜水肿较常规维护组同期改善明显。此外，实验组可根据循环情况，有效调整液体平衡量，进而实现动态监测与调控。经联合维护后，实验组氧合指数显著高于对照组，表明CRRT能够在有限时间内达到快速缓解肺水肿，提高供肺氧合功能的目的。

综上，我们对CRRT在肺移植供肺维护中的应用进行单中心回顾性研究，相较于常规维护方案，对于潜在边缘性供肺，短时间CRRT联合常规维护方案能够显著减轻肺水肿，减少循环炎症因子，从而改善供肺质量，对边缘性供肺质量的扭转有积极的优势。