周进 罗宏 左颖 林征

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌是乳腺癌的常见亚型，患者预后质量相较于HER2 阴性乳腺癌患者更差，5 年生存率较低[1-2]。多西他赛具有良好的微管网状结构破坏作用，能够有效抑制癌症患者小管数量增多与癌细胞增殖，对各种类型的乳腺癌均具有良好的抗癌作用[3]。但多西他赛作用靶点较为单一，在HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗中仍难以达到满意疗效，存在一定局限性[4]。吡咯替尼是中国原研的一类抗癌新药，该药生物利用度高、安全性好、肿瘤抑制作用强，已被《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版）》[5]推荐为HER2 阳性乳腺癌的治疗药物。目前，临床关于吡咯替尼治疗HER2 阳性乳腺癌的研究已陆续展开，但针对吡咯替尼联合多西他赛治疗HER2 阳性晚期乳腺癌的研究鲜有，该治疗方案对患者T 淋巴细胞亚群水平的影响尚不明确。鉴于此，本研究探讨HER2 阳性晚期乳腺癌患者应用吡咯替尼联合多西他赛治疗的效果及对T 淋巴细胞亚群水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年6 月-2021 年12 月上饶市人民医院80 例HER2 阳性晚期乳腺癌患者作为研究对象，（1）纳入标准：①符合文献[5]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版）》中晚期乳腺癌诊断标准；②均接受血清学检查与免疫组化检查，确认为HER2 阳性；③患者卡氏（Karnofsky，KPS）评分[6]≥70 分；④患者生命体征稳定；⑤临床分期≥Ⅲ期，预计生存期≥6 个月。（2）排除标准：①三阴性乳腺癌；②合并其他部位恶性肿瘤；③合并脏器功能严重损伤；④合并精神疾病，依从性差；⑤合并其他乳腺病变。采用随机数字表法分为对照组（40 例）与研究组（40 例），本研究经本院医学伦理委员会批准。患者知情且自愿参与本研究。

1.2 方法 对照组患者接受多西他赛治疗，给予多西他赛（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093092，规格：0.5 mL∶20 mg）静脉滴注，每次以250 mL 0.9%氯化钠注射液+75 mg/m2多西他赛进行滴注，滴注时间1 h，每3 周1 次，3 周为一个疗程，共治疗4 个疗程。研究组患者在对照组基础上联合吡咯替尼治疗，给予马来酸吡咯替尼片（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20180012，规格：160 mg/片）320 mg/次，1 次/d，3 周为一个疗程，共治疗4 个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 近期临床疗效 疗程结束时对患者治疗效果进行评价，参考实体瘤疗效评价标准：治疗后影像学检查下肿瘤完全消失（最大径减小100%）为完全缓解（complete response，CR）；治疗后肿瘤直径相比治疗前显著减小（100%＞最大径减小≥30%）为部分缓解（partial remission，PR）；治疗后肿瘤部分减小（最大径减小＜30%或肿瘤直径增大不超过20%）为病情稳定（stable disease，SD）；治疗后肿瘤直径增大（最大径增加＞20%）为病情进展（progressive disease，PD）；客观缓解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD[7]。

1.3.2 血清学肿瘤标志物 治疗前后采集患者空腹血样，采用化学发光法检测糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），采用酶联免疫法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），采用免疫比浊法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。

1.3.3 免疫功能指标 治疗前后采集患者空腹血样，采用桥联酶免疫检测法检测T 淋巴细胞亚群，主要包括CD8+、CD4+和CD4+/CD8+。

1.3.4 药物安全性评价 比较两组治疗期间肝功能损害、神经毒性、骨髓抑制、胃肠道刺激等不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，计量资料（体重指数、治疗KPS 评分、年龄、CA125、VEGF、CEA、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+）组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料（性别、临床分期、近期临床疗效、不良反应发生率）采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组的基线资料比较 两组患者的年龄、体重指数、KPS 评分、性别、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组的近期临床疗效比较 研究组的ORR（85.00%）、DCR（97.50%）均高于对照组（60.00%、82.50%），差异均有统计学意义（χ2=6.270、5.000，P=0.012、0.025），见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.3 两组治疗前后的肿瘤标志物比较 治疗前两组的VEGF、CEA、CA125 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的VEGF、CEA、CA125水平均低于本组治疗前，且研究组的VEGF、CEA、CA125 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物比较（）

表3 两组治疗前后肿瘤标志物比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组治疗前后的T 淋巴细胞亚群比较 治疗前两组的CD8+、CD4+、CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组的CD8+均高于本组治疗前，CD4+均低于本组治疗前，CD4+/CD8+均低于本组治疗前，研究组的CD8+低于对照组、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后的T淋巴细胞亚群比较（）

表4 两组治疗前后的T淋巴细胞亚群比较（）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组的药物不良反应比较 两组的总不良反应发生率（研究组25.00% vs 对照组20.00%）比 较，差异无统计学意义（校正χ2=0.072，P=0.789），见表5。

表5 两组的药物不良反应比较[例（%）]

3 讨论

我国乳腺癌发病率较高，是危害我国女性健康的主要恶性肿瘤之一，有研究数据显示截至2018 年我国女性乳腺癌患者总人数超过200 万人，乳腺癌发病率约占肿瘤患者人数的16%，是导致女性死亡的主要恶性肿瘤之一[8]。乳腺癌危害性极强，在所有乳腺癌患者中约有18%的患者表现为HER2阳性，这类乳腺癌患者预后较差且存活期短，我国HER2 阳性晚期乳腺癌患者5 年生存率不足40%，约比HER2 阴性乳腺癌患者5 年生存率低50%[9-11]。因此针对HER2 阳性晚期乳腺癌患者治疗方案展开探讨对于改善患者预后质量具有重要意义。化学药物治疗是临床治疗乳腺癌的主要方式，其中多西他赛可以破坏微管蛋白二聚体的动态平衡状态，促进微管蛋白聚合和抑制微管解聚，从而诱导癌细胞凋亡并抑制癌细胞的有丝分裂，发挥良好的抗癌作用，是临床治疗乳腺癌的常用化疗药物[12-14]。但HER2 阳性乳腺癌预后较差，且晚期患者经过长时间的化学药物治疗易导致耐药性增加，因此多西他赛在HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗中存在一定局限性[15]。

抗癌新药吡咯替尼是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐的HER2 阳性乳腺癌治疗药物，本研究采用吡咯替尼联合多西他赛治疗HER2 阳性晚期乳腺癌，并分析该治疗方案对于患者T 淋巴细胞亚群的影响。研究结果显示，研究组的ORR（85.00%）、DCR（97.50%）均高于对照组（60.00%、82.50%）（P＜0.05），表明吡咯替尼联合多西他赛可有效提高HER2 阳性晚期乳腺癌的临床治疗效果，与Ma等[16]的研究相似。结果还显示，治疗后研究组血清肿瘤标志物水平低于对照组（P＜0.05）；此外，治疗后两组的CD8+均高于本组治疗前，CD4+均低于本组治疗前，CD4+/CD8+均低于本组治疗前，研究组的CD8+低于对照组、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明吡咯替尼联合多西他赛联合可有效改善HER2 阳性晚期乳腺癌患者免疫功能，与赵子伟等[17]的研究基本对应。不仅如此，两组的总不良反应发生率（研究组25.00% vs 对照组20.00%）差异无统计学意义（P＞0.05），表明吡咯替尼联合多西他赛治疗HER2阳性晚期乳腺癌具有较高的安全性。对两组以上结果差异展开分析，主要是由于吡咯替尼对于HER2的半数抑制浓度低至8.1 nM，这意味着吡咯替尼对于HER2 具有良好的抑制作用；此外，一项体外细胞增殖研究证实，吡咯替尼对于HER2 高表达的人乳腺癌细胞SK-BR-3 具有良好的生长抑制作用[18]，其主要作用于乳腺癌细胞周期的G1 期从而起到抑制癌细胞有丝分裂，这使得吡咯替尼可以有效抑制HER2 高表达的乳腺癌细胞有丝分裂进而发挥良好的抗癌作用。吡咯替尼的低半数抑制浓度与良好的HER2 高表达人乳腺癌细胞抑制作用可能在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中发挥了关键作用，与多西他赛联合使用可进一步抑制乳腺癌癌细胞的有丝分裂并促进癌细胞凋亡，最终导致研究组HER2 阳性晚期乳腺癌患者临床疗效及免疫功能改善效果优于对照组。

综上所述，吡咯替尼联合多西他赛治疗HER2阳性晚期乳腺癌的效果良好确切，可在多西他赛治疗基础上进一步提高患者临床效果，改善患者T 淋巴细胞亚群与肿瘤标志物表达水平，具有临床推广应用价值。