龚奇，周金，杨雄，宋启斌，陈露露，李祥攀

（武汉大学人民医院 肿瘤中心，湖北 武汉，430060）

胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部以及胆囊管）的恶性肿瘤，其发病率较低，在我国占同期胆道疾病的0.4%～3.8%[1]，但它是胆道系统最常见的恶性肿瘤类型[2-3]。目前，胆囊癌患者5年总体生存率仅为5%[1，3]，治疗方法主要是手术治疗，根治性切除手术是根治胆囊癌的唯一方法[4-6]。在美国，对于肿瘤局限于胆囊的Ⅰ期患者，5年生存率为60%，但这仅适用于五分之一在癌症转移前确诊的病例，对于癌细胞已经扩散到附近淋巴结的患者，5年生存率为25%，而对于有远处转移的患者，5年生存率低于2%[3，7]。对于Ⅳ期胆囊癌而言，若合并远处转移则已无根治性手术机会，若无远处转移是否应该进行根治性手术也尚存在争议[8-9]。其他手术方式（如姑息性手术）是否能改善Ⅳ期胆囊癌患者预后也不明确。鉴于目前手术在Ⅳ期胆囊癌中的作用尚待明确，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南未做出具体推荐，本研究基于美国国立癌症研究院：监测，流行病学，和最终结果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库对Ⅳ期胆囊癌（2010 AJCC第7版）患者的资料进行倾向性得分匹配（propensity score matching，PSM）分析，探究手术对Ⅳ期胆囊癌患者预后的影响。

1 资料和方法

1.1 数据来源及筛选

通过利用美国癌症研究所的SEER数据库的官方软件SEER*stat软件（8.3.5 版本）获得相关数据。将1973年1月1日至2015年12月31日间明确诊断胆囊癌的患者信息进行筛选。纳入标准：（1）经AJCC第7版分期确诊为Ⅳ期胆囊癌；（2）预后信息及AJCC第7版分期信息完整；（3）确诊时间为2010—2015年。排除标准：（1）种族信息未知；（2）手术信息不明。具体筛选过程及标准见图1，最终得到4 627例符合标准的Ⅳ期胆囊癌患者数据，包括年龄、种族、性别、原发灶部位、肿瘤分级、T分期、N分期、M分期、放疗、化疗、手术、婚姻状况、生存期和生存状态。

图1 Ⅳ期胆囊癌患者筛选流程图

1.2 统计学分析

应用SPSS26.0统计软件进行数据分析。采用χ2检验统计人口统计学特征，1∶1 PSM消除手术组和非手术组的偏差，卡钳值设定为0.02；生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank检验对其进行统计学验证；采用Cox比例风险模型计算风险比（HR）和95%可信区间（95%CI）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入病例资料基本临床特征

本研究共纳入4 627例Ⅳ期胆囊癌患者信息。其中未手术组3 535例（76.4%），手术组1 092例（23.6%）。PSM前后研究对象人口统计学特征见表1。PSM前手术组和未手术组年龄、性别、原发灶部位、肿瘤分级、T分期、N分期、M分期、放疗、化疗、婚姻状况均有统计学差异（均P＜0.05）。经PSM后，手术组和未手术组各纳入672 例，两组患者基线特征差异明显缩小，更具有可比性。

表1 PSM前后手术组和未手术组基本临床特征比较[例（%）]

续表1

2.2 影响Ⅳ期胆囊癌患者生存期的因素

Cox回归分析显示，年龄、原发灶部位、肿瘤分级、T分期、N分期、M分期、放疗、化疗、婚姻状况、手术与患者的预后差异具有统计学意义。其中，原发灶部位为其他胆道的患者预后优于原发灶部位为胆囊的患者，肿瘤分级较低的患者预后优于分级较高的患者，无远处转移的患者预后优于有远处转移的患者，放疗患者预后优于未放疗及放疗情况未知的患者，化疗患者预后优于未化疗及化疗情况未知的患者，已婚患者预后优于从未结婚的患者，手术患者预后优于未手术患者。将上述指标纳入多因素分析，结果显示，原发灶部位、肿瘤分级、N分期、M分期、放疗、化疗、婚姻状况、手术均为预后的独立危险因素。详见表2。

表2 Ⅳ期胆囊癌患者生存期的单因素和多因素分析

续表2

2.3 Ⅳ期胆囊癌患者的生存分析

手术对Ⅳ期胆囊癌患者生存结局影响显著（图2）：手术组中位（四分位间距）生存时间（median survival time，MST）长于未手术组[7（14）个月vs3（8）个月，P＜0.001]，手术组1年[31.6%vs16.3%，P＜0.001]、3年生存率[9.4%vs1.4%，P＜0.001]高于未手术组，差异均有统计学意义。

图2 PSM后手术组和非手术组Ⅳ期胆囊癌患者Kaplan-Meier生存曲线

不同原发灶部位、M分期、放疗情况、化疗情况下手术与未手术患者中位生存时间和1、3年生存率详见表3。不同亚组生存分析结果见图3 至图6，结果显示手术均能改善Ⅳ期胆囊癌患者的预后。

表3 不同原发灶部位、M分期、放疗情况、化疗情况下手术对Ⅳ期胆囊癌患者生存预后的影响分析

图3 不同原发灶部位情况下手术组和非手术组Ⅳ期胆囊癌患者Kaplan-Meier生存曲线

图4 不同M分期情况下手术组和非手术组Ⅳ期胆囊癌患者Kaplan-Meier生存曲线

图5 不同放疗情况下手术组和非手术组Ⅳ期胆囊癌患者Kaplan-Meier生存曲线

图6 不同化疗情况下手术组和非手术组Ⅳ期胆囊癌患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

早期胆囊癌实施根治性切除手术可以取得较好的结果，但是早期胆囊癌往往是在由于胆囊炎或胆囊结石实施胆囊切除术时偶然发现，大多数胆囊癌患者发现时可能已是晚期[10-11]。因此，如何改善晚期胆囊癌患者的预后是胆囊癌治疗研究的重点。

NCCN对于Ⅳ期胆囊癌患者的治疗推荐是临床研究、系统治疗和最佳支持治疗，一般以内科治疗为主，并未明确局部治疗方法，如手术、放疗在该类患者治疗中的地位[12]，但近年来，手术在Ⅳ期胆囊癌治疗中的积极作用逐渐得到重视。Ercan等[13]认为根治性手术并不能改善IV期患者的预后。Mao等[14]认为手术和CT联合使用可提高晚期GBC患者的生存率。梁刚等[15]与孟强劳等[16]也认为Ⅳ期胆囊癌患者可以考虑行根治性切除以改善患者预后。本研究通过大样本的统计分析，明确手术可改善Ⅳ期胆囊癌患者的预后。

本研究显示原发灶部位、肿瘤分级、N分期、M分期、放疗、化疗、婚姻状况和手术是Ⅳ期胆囊癌患者预后的独立风险因素。以往有研究显示年龄为Ⅳ期胆囊癌患者生存预后的独立风险因素[16-17]且年龄对胆囊癌预后的影响已获得广泛认同，但本研究不支持年龄（P=0.052）是Ⅳ期胆囊癌患者生存预后的独立风险因素。原发灶部位可能影响胆囊癌的转移情况而影响预后，如胆囊壁与肝脏毗邻处无浆膜层覆盖，因此该处原发灶极易经胆囊床直接侵犯肝实质[18]，Kondo等[19]认为淋巴结转移、器官转移、神经侵犯等都是胆囊癌切除术后的预后因素。需注意的是，本研究认为N分期而并非是T分期可作为胆囊癌的独立预后危险因素，该结果与Birnbaum等[20]观点一致，但与其他研究不同[21-22]。婚姻状况在胆囊癌预后中可能存在一定生理和心理效应，目前对于这方面的具体研究还不多，期待后续有更多研究对相关机制进行具体解释。

此外，本研究亚组分析显示，不同原发灶部位、M分期、放疗情况和化疗情况的亚组均表现为手术组预后情况优于未手术组，且差异具有统计学意义。Nishio等[23]也认为远处转移并非胆囊癌手术禁忌证，伴远处转移患者也可从手术中获益。放疗与化疗亚组相关结果与以往类似研究一致[24-25]，如今对于胆囊癌的治疗也强调在综合应用化疗、放疗等治疗的基础上联合手术[26]。可见，即使Ⅳ期胆囊癌患者，整体预后极差，但手术仍是延长患者宝贵生命的重要方法。

综合来说，本研究结果显示手术组的预后要好于未手术组，之后的研究可以更深入探究不同手术方式对于Ⅳ期胆囊癌患者生存的影响，以及手术对于具体某种TNM分期胆囊癌患者生存的影响。目前胆囊癌的手术方式有姑息性手术、胆囊癌根治切除术、胆囊癌扩大根治术、单纯胆囊切除术等。由于SEER数据库并未提供具体手术方式的数据，故本研究难以比较不同手术方式对Ⅳ期胆囊癌患者生存的影响。也已经有研究指出Ⅳ期胆囊癌患者早期采用根治性切除术有利于改善患者的远期预后，不过该研究病例数较少，更深入的研究还需要更多临床数据的支持。

综上所述，本研究基于SEER数据库的回顾性分析，表明手术可以改善Ⅳ期胆囊癌患者的预后。但需要前瞻性、随机对照研究进一步证实手术在Ⅳ期胆囊癌治疗中的作用，包括手术方式、手术时机等。