肖振文

(济南市第三人民医院/肾内科 山东 济南 250013)

1 研究背景

在世界范围内，尤其是中低收入国家，透析患者的数量正在快速增加；但是，全世界有很多人没有接受过肾移植，而且每年有几百万人因肾衰竭死亡。透析护理费用高昂，同时，由于人民的平均寿命和糖尿病、心血管病等疾病的改善，透析治疗费用也会不断上升。在过去60年中，长期透析的效力使世界各地数以百万计的人寿命得以延长，常被用作肾移植的桥梁。但是，透析病人的病情负担依然很重，这主要是因为多种并发症和现有的透析方法仅能部分代替原来的肾功能，从而造成了长期的尿毒症和严重的后果。所以，尽管透析能防止肾功能衰竭而导致的死亡，但是人们的平均寿命却往往很短，经常住院(特别是心血管疾病和感染并发症)，病人的症状负担很重，生活质量也很差。

鉴于血液透析病人所面对的许多健康问题，目前，肾病研究者们的治疗重点是减少所有原因死亡和非致命的心血管事件。虽然已进行了多种介入治疗，如增加透析器流量、次数等，均未见显著减少透析病人的全因或心血管死亡。尽管长寿很有意义，但是很多病人宁愿减少症状的负担，以达到最大的机能和恢复生活。这个结果表明，长期透析病人的症状负担很重。

2 现有血液透析器的特点与不足

2.1现有血液透析器的特点

透析机也被称为“人工肾”，透析膜是血液透析设备的核心部件，它对血液透析的治疗起着至关重要的作用。血液透析膜是一种半透明的薄膜，它可以有效的利用血液和透析液的浓度梯度、渗透压梯度、压力梯度等因素，通过渗透压、渗透压、压力梯度等因素来清除体内的小分子，从而实现血液的净化，同时，透析液还需要补充一定的离子，以取代人体的肾功能。透析膜的品质直接影响到血液透析的疗效。随着血液透析膜材料的改进和改良，已研制出很多有潜力的透析膜。

早期血液透析设备及透析机有以下几种，一是，转鼓透析设备。1943年，荷兰的 Willem JohanKolff教授与工程师亨德里克·伯克合作，成功地研制出了世界上第一个转鼓型人工肾脏，它的中心是一个旋转的转盘，其表面包裹着一层透明的透明薄膜，使其在一定程度上浸泡在透析液中，通过玻璃纸的半透膜性质，可以进行溶液与液体的交换。在1945年，柯尔夫在一位67岁的急性肾衰病人中使用了转鼓式人工肾脏，经治疗后，病人的各项指标均有改善，最后痊愈。在此基础上，尼尔斯·阿尔瓦尔对该设备进行了改造，使得它可以在正压下进行超滤，从而克服了过去仅靠渗透压力进行超滤的缺点。美国人造器官学会于1955年宣布将其投入临床使用， Kolff转鼓式人工肾脏已逐渐在欧洲及美国的一些医院中推广使用，为急性肾衰病人提供血液净化。二是，双蟠管状透析机。加拿大的外科医师戈登·穆雷在进行人造肾脏的研究时，研究小组使用了一种新型的透析仪，将其制成了一种新型的透析仪。他们将一根铁丝包裹在透析管的表面，以增大透析膜的面积。活塞的膨胀和排气使气鼓旋转，使肝素抗凝血经股静脉管道排出。1955年，科尔夫和他的同事一起开发了一种双蟠管状的人造肾脏，其中包括100升的血液透析池。三是，扁平式透析机。从六十年代开始，血液透析技术迅速发展。1960年，基尔在挪威首创了一种扁平透析机，该透析机是由三片高精度的聚丙烯片构成，中间隔着两片半透膜，血液在两片膜间流动，透析液在膜外面逆流。平板式透析机的膜面积为2.4～3.2平方米，血液腔容积为200～400毫升，体重为35～45公斤。四是，空心纤维透析机。1960年，世界上第一台由800条长10厘米长、55微米的空心光纤透析机诞生。从此，家庭血液透析(HHD)成为一种肾替代疗法。特别是在英国，美国，有20%的家庭血液透析病人。

近年来，家庭血液透析仪器技术的不断进步， 具有代表性的为英国 Quanta SC+透析器，Quanta为英国的血液透析器械制造商，它的最新型号 SC+，是欧洲目前使用最多的 HHD装置，它将于2021年三月通过 FDA的批准，并将很快在美国销售。机器的体积：520 x 370 x 550 mm，体重32 kg，最大持续时间为8小时，持续时间为300/500毫升/分钟。产品既可以采用袋装的成品透析液，也可以自配的透析水，支持各种标准的碳酸氢盐。装置的特点是采用一次性透析箱，所有的液体都不会与透析机器的内部接触，而且不需要进行消毒。同时，它还是目前惟一一种将推拉式血液透析与微型透析装置结合起来的设备，以增加血液净化效率的产品。采用流量均衡系统，实现均衡容积，与平衡室保持一致，设计得很有创意。每隔一个循环，就会有22毫升的液体从透析机中出来，这样的循环，效率和速度都很快。此外，美国NxStage System One专用透析机有两个部分：一是，可以将自来水转化成纯水清洗和配制透析溶液的“Stage Pure Flow SL”系统。二是，主控台。重量大约30.5公斤，大小适中，最大流量600毫升/分钟。本装置主要采用完整的透析液，如果将其与水源连接，可在7个小时之内，用自来水生产60升的透析溶液，并可保存96个小时。System One是美国食品药品管理局批准的首款家用透析设备，也是美国最受欢迎的家庭血液透析设备，适合出差、旅游，方便携带，可以通过行李箱搬运，携带方便。

2.2现有血液透析器的不足之处

随着生物医药技术的发展，透析膜材料的性能也在不断提高，其中以纤维素薄膜和合成薄膜为原料的透析机在临床上的应用日益广泛，它具有较大的体积、较大的膜表面积、较高的透析率和较好的生物相容性。人们对尿毒症的病理生理机理的了解越来越多，也在努力探索出更有效的方法来消除各种毒素，并将对流、吸附等理论应用于血液净化，使血液透析的模式变得越来越多样化。

但是，由于透析膜是一种人工合成的薄膜，其表面与人体的血管内皮细胞有一定的差异，并且由于其与血液的直接接触而导致了身体的一些不良反应。目前市场上常用的透析设备是一个带有血液入口和透析液入口的透析丝管，其两端分别设有血液入口、透析入口、血液出口和透析液出口，血液通过透析丝管与透析丝间的血液进行交换，从而达到血液的纯化。常规的透析机对血液的净化效果不是很好，有些大分子的毒素不能通过常规的透析丝线，从而不能将大分子的毒素排出体外；有些透析机产品可以通过增加透析丝的渗透性来达到排出大分子毒素的目的，但是随着大分子毒素的排除，透析液中的细菌也会侵入血液，从而引起感染。

血液透析的并发症非常严重。血液透析作为一种常见的肾替代治疗方法，长期的血液透析会导致一系列的问题，如：感染、透析失调、心血管病、蛋白缺乏等。同时，血液透析的人也有可能会发生急性的炎症反应和氧化应激，从而引发多种疾病。

3 血液透析器高效安全设计标准与方法

3.1理想标准

经验证，标准透析器复用安全、高效，不但能降低透析费用，还能避免感染现象，改善其生物相容性，减少补体及免疫系统活化，降低透析并发症的几率。但透析机的性能也会下降，从而提高了透析机和病人的感染风险，从而提高了透析并发症的发生率。因此，需要研究血液透析器高效安全设计标准。

按照《一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则》，对透析器的主要评估指标是：透析器肌酐、尿素氮清除率、高通量仪、透析膜等。《指导原则》对有关的计算公式及测量方法作了较详尽的阐述。由于透析仪产品在原理上需要选择材料、技术参数等类似或类似的产品，因此，在临床上，实验组与对照组的溶质清除率比较接近，因此推荐使用非劣效性的方法。在血液透析期间，溶质浓度会有很大的改变，所以在透析器中，高通量透析器的标准差较大，所以在这个时候，选择非劣界值显得特别重要。若无下限的选取太少，将会使临床试验无法满足假定的检验，而太大的界值又无临床意义。在设定非劣界值时，应参照同类产品的临床资料，并依据相关文献资料，对非劣界进行合理预测。有必要指出的是，在参考文献时，不仅要注意文献与申报产品的相似之处，还要注意文献的实验和方案的实验过程之间的异同。如果这两个变量相差太大，那么在数据的选取上就会更慎重。

如果是新的设计参数，比如薄膜的厚度比目前市场上的任何一种产品都要大，那么这个时候就可以考虑进行优效性测试。优效性是一个非常重要的参考数值，其可以较准确地衡量出血液透析器是否能达到预期功能效果。因此，研究人员不能因为数值不好测量，就忽视优效性。在进行优效检测时，应该对其临床价值进行合理的评价，并对其进行预先测试，以了解其实际状况。并且，在样本数量的计算中，要考虑到多个主要指标，在计算时要根据测试效率作相应的调整，若要使三项主要指标都达到非劣性/优效终点，则推荐将单一检验效率调整至93%或更高，以保证整体的检测效率不低于80%。一种理想的血液透析器应该具备下列特征：一是，透析膜含有中分子的溶质的高清除率。二是，不能使分子量大于35000的物质(例如血液中的蛋白、血液中的细菌、病毒等)穿透。三是，具有适合(超过滤性能)的超滤渗透性能。四是，具有充分的湿度和抗压力能力。五是，生物相容性好。无毒性、无抗原、无致热原的危害。六是，可耐蒸气或杀菌剂浸泡，经杀菌后，薄膜的性质不会发生变化。

3.2创制方法与要素

血液净化疗法是指通过物理、化学、免疫等手段来排除身体中多余的水分和代谢废物、毒物、自身抗体、免疫复合物等疾病，并通过适当的方式来补充身体所需要的电解质和碱基，包括一系列的不同技术，比如，腹膜透析、血液透析、血液滤过等对终末期肾病和急性肾损害的治疗，是目前临床上最成功的器官替代疗法。透析机是血液透析的重要组成部分，它是血液透析的重要组成部分。创制安全可靠的血液透析器目的在于解决上述缺陷，提供一种高效、安全的血液过滤透析机及透析设备，可使血液中大分子毒素在安全条件下排出，具有结构简单、安全、有效等优点。

创制一种高效率、安全的血液过滤透析机，它包括血液入口、血液出口和透析液出口，它还包括设置有低通量透析丝的负压吸入口，并且高通量透析丝设置在其之间，低通量透析区和高通量透析区是按照低通量透析丝和高通量透析丝排列而成；透析液体进口与透析液体出口使低通量透析丝连接，并与其隔离；该血液进口与该血液出口都与该低通量透析区相连通；负压吸入端口与高通量透析区相通。

在使用过程中，从透析液体进口进入低通量量的透析丝内，再从透析液体的出口处排出；血液从血液进口进入低通量透析区，与低通量的透析丝进行液体交换，再排出。低通量透析区内的血液依次通过低通量透析区、高通量透析区、低通量透析区，同时与低通量透析丝进行液体交换，负压吸引端口与负压设备相连，高通量透析区形成负压区，而大分子毒素通过高通量透析丝的侧壁，将包含大分子的毒素及排出体外；这样会导致血液浓缩，浓缩的血液与低通量透析丝进行交换补充水分及小分子物质，这样既保证了透析的效率，又减少了因透析液直接入血引起感染的风险。示意图：

与现有技术相比较，本文血液透析机及透析设备设计方案具有明显优点，这种血液滤过透析机和透析器可以通过设置高通量的透析区来排除血液中的大分子毒素，从而确保血液透析的安全性，防止大分子物质进入血液引起感染。本发明具有结构简单、操作方便、使用方便等优点，具有较好的安全性和较好的应用前景。