王平，李红，2，苏丹霞

1 山西医科大学公共卫生学院，太原 030000；2 南方医科大学顺德医院感染性疾病科；3 山西医科大学第一医院感染管理科

重症监护病房（ICU）患者病情严重，基础疾病较多，身体防护能力偏低［1］。在治疗患者的过程中，侵入性操作如进行机械通气、插入尿管、置入中央导管以及广泛应用广谱抗生素，大大增加患者医院感染的风险。相关研究［2］表明，不同国家、地区和医院之间ICU感染率不同，在2.3%～49.2%，导致患者发病率、死亡率和经济负担较高。过去的几十年里，由于抗菌药物和抗肿瘤药物的过度使用以及侵入性医疗检查和治疗的增加，病原菌的流行病学和抗生素耐药性一直在快速变化，并且多重耐药菌（MDRO）逐渐出现，严重影响患者疗效和预后。由于地区和医院ICU医院感染患者感染的病原菌菌种和耐药性存在差异性，及时监测细菌的流行病学和抗生素耐药性趋势，有助于临床医生了解本地微生物谱，尽早开始针对性抗感染治疗。然而山西省缺乏这些相关数据，本研究对山西省山西医科大学第一医院的感染病原菌进行调查分析，为山西省感染病原菌的分布及耐药情况提供数据信息。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集山西医科大学第一医院综合ICU 2017年1月—2021年12月收治的3 608例患者临床微生物样本资料。纳入标准：在综合ICU住院时间≥48 h，患者转出综合ICU后持续随访48 h；排除标准：在综合ICU住院时间＜48 h。医院感染诊断标准基于《医院感染诊断标准（试行）》［3］。

1.2 分析方法按照《医院感染监测规范》［4］的要求开展医院感染目标性监测。采用回顾性研究的方法，通过杏林医院感染实时监测软件和检验管理系统查询综合ICU医院感染率、感染部位、病原菌分布以及病原菌耐药率。感染（例次）发病率=新发生医院感染患者人（例次）数/同期住院患者人（例次）数×100%；MDRO检出率=MDRO检出菌株数/同期该病原体检出菌株总数×100%。

1.3 菌株鉴定及药敏试验参照《全国临床检验操作规程》［5］采集患者标本。采用VITEK-2 Compact全自动微生物鉴定及药敏分析系统（法国生物梅里埃公司）进行病原学鉴定及药敏试验，药敏结果判断参照美国临床和实验室标准协会推荐的判定标准［6］。质控菌株：金黄色葡萄球菌ATCC 25923、鲍曼不动杆菌ATCC 19606、铜绿假单胞菌ATCC 27853、肺炎克雷伯菌ATCC 70063、大肠埃希菌ATCC 25922、粪肠球菌ATCC 29212，均购自国家卫生健康委临床检验中心。耐药率=耐药菌株数/检测菌株数×100%。

1.4 统计学方法采用WHO-NET 5.6软件分析病原菌耐药性；计数资料采用例数或百分比表示；采用Cochran-Armitage趋势检验比较感染（例次）率和MDRO检出率的变化趋势，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 综合ICU患者感染情况3 608例患者，感染（例次）532例（780例次），感染（例次）发病率为14.75%（21.62%）。2017—2021年每年感染（例次）发 病 率 分 别 为12.54%（20.90%）、19.87%（32.08%）、13.89%（18.12%）、17.99%（27.42%）、9.28%（11.38%），感染发病率和感染例次发病率随年份增加呈下降趋势，差异有统计学意义（Z=-3.4814，P＜0.001；Z=-6.598 1，P＜0.001）。见表1。

表1 2017—2021年综合ICU患者感染情况

2.2综合ICU患者病原菌及不同病原菌的感染部位共检出1 216株病原菌，主要是革兰阴性菌844株（69.41%），其次是革兰阳性菌232株（19.08%）和真菌140株（11.51%）。在844株革兰阴性菌中，肺炎克雷伯菌197株（16.20%）、鲍曼不动杆菌186株（15.30%）、铜绿假单胞菌155株（12.75%）、洋葱伯克霍尔德菌59株（4.85%）、嗜麦芽窄食单胞菌50株（4.11%）和其他革兰阴性菌197株（16.20%）。在232株革兰阳性菌中，屎肠球菌68株（5.59%）、凝固酶阴性葡萄球菌34株（2.80%）、表皮葡萄球菌19株（1.56%）、金黄色葡萄球菌18株（1.48%）、人葡萄球菌17株（1.40%）和其他革兰阳性菌76株（6.25%）。在140株真菌中，白假丝酵母菌75株（6.17%）、光滑假丝酵母菌19株（1.56%）、热带假丝酵母菌13株（1.07）和其他真菌33株（2.71%）。

1 216 株病原菌总体分布为呼吸系统675株（55.51%）、血液系统187株（15.38%）、泌尿系统173株（14.23%）、腹部和消化系统120株（9.87%）和其他系统61株（5.02%）。革兰阴性菌主要分布于呼吸系统590株（69.91%），其次是血液系统87株（10.31%）、腹部和消化系统73株（8.65%）、泌尿系统65株（7.70%）和其他系统29株（3.44%）；革兰阳性菌主要分布于血液系统82株（35.34%），其次是呼 吸 系 统51株（21.98%）、泌 尿 系 统36株（15.52%）、腹部和消化系统32株（13.79%）和其他系统31株（13.36%）；真菌主要分布于泌尿系统72株（51.43%），其次是呼吸系统34株（24.29%）、血液系 统18株（12.86%）、腹 部 和 消 化 系 统15株（10.71%）和其他系统1株（0.71%）。

2.3 综合ICU主要革兰阴性与阳性菌对抗菌药物的耐药情况主要革兰阴性菌耐药率：肺炎克雷伯菌对氨曲南、亚胺培南、美罗培南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、头孢哌酮/舒巴坦、复方新诺明、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、替加环素、黏菌素的耐药率分别为70.00%（98/140）、47.78%（86/180）、44.20%（54/1226）、84.03%（100/119）、67.41%（91/135）、78.61%（147/187）、71.18%（121/170）、53.97%（102/189）、78.57%（110/140）、50.68%（75/148）、37.93%（55/145）、64.36%（65/101）、70.00%（126/180）、77.33%（116/150）、63.89%（115/180）、43.82%（78/178）、0（0/197）、0（0/87）；鲍曼不动杆菌对氨曲南、亚胺培南、美罗培南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、头孢哌酮/舒巴坦、复方新诺明、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、替加环素、黏菌素的耐药率分别为96.00%（168/175）、85.90%（134/156）、81.38%（118/145）、100.00%（120/120）、85.71%（114/133）、91.18%（155/170）、82.12%（124/151）、81.41%（127/156）、91.67%（154/168）、52.60%（81/154）、57.41%（93/162）、81.10%（103/127）、73.23%（93/127）、84.13%（53/63）、76.71%（112/146）、33.33%（51/153）、0.79%（1/127）、0（0/53）；铜绿假单胞菌对氨曲南、亚胺培南、美罗培南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、头孢哌酮/舒巴坦、复方新诺明、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、替加环素、黏菌素的耐药率分别为68.97%（100/145）、49.02%（75/153）、55.07%（76/138）、100.00%（133/133）、45.87%（50/109）、100.00%（155/155）、48.82%（62/127）、49.61%（64/129）、35.29%（48/136）、50.00%（65/130）、97.78%（132/135）、58.65%（61/104）、56.44%（57/101）、65.63%（42/64）、39.22%（20/51）、47.41%（64/135）、100.00%（77/77）、0（0/30）；洋葱伯克霍尔德菌对氨曲南、亚胺培南、美罗培南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、头孢哌酮/舒巴坦、复方新诺明、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、替加环素、黏菌素的耐药率分别为72.73%（40/55）、100.00%（59/59）、6.00%（3/50）、100.00%（20/20）、4.08%（2/49）、100.00%（59/59）、100.00%（41/41）、29.09%（16/55）、75.00%（30/40）、13.33%（6/45）、4.26%（2/47）、94.12%（16/17）、57.50%（23/40）、100.00%（11/11）、100.00%（17/17）、100.00%（18/18）、0（0/59）、100.00%（6/6）。

主要革兰阳性菌耐药率：屎肠球菌对青霉素G、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、呋喃妥因、四环素、红霉素、克林霉素、复方新诺明、万古霉素、替考拉宁的耐药率分别为97.44%（38/39）、98.15%（53/54）、94.44%（34/36）、100.00%（68/68）、33.33%（12/36）、39.13%（18/46）、97.01%（65/67）、100.00%（1/1）、71.43%（10/14）、0（0/68）、0（0/68）；凝固酶阴性葡萄球菌对苯唑西林、青霉素G、左氧氟沙星、环丙沙星、四环素、红霉素、克林霉素、复方新诺明、利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁的耐药率分别为87.88%（29/33）、100.00%（3/3）、75.00%（24/32）、77.78%（21/27）、40.00%（2/5）、79.41%（27/34）、61.29%（19/31）、52.63（10/19）、5.88%（2/34）、0（0/34）、0（0/34）；表皮葡萄球菌对苯唑西林、青霉素G、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、呋喃妥因、四环素、红霉素、克林霉素、复方新诺明、利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁的耐药率分别为89.47%（17/19）、100.00%（19/19）、35.29%（6/17）、42.86%（6/14）、0（0/19）、0（0/19）、40.00%（2/5）、68.42%（13/19）、42.11%（8/19）、43.75（7/16）、0（0/19）、0（0/19）、14.29%（2/14）；金黄色葡萄球菌对苯唑西林、青霉素G、左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、呋喃妥因、四环素、红霉素、克林霉素、复方新诺明、万古霉素、替考拉宁的耐药率分别为38.89%（7/18）、100.00%（18/18）、7.69%（1/13）、18.18%（2/11）、9.09%（1/11）、0（0/18）、14.29%（1/7）、66.67%（12/18）、58.82%（10/17）、25.00%（4/16）、0（0/18）、0（0/18）。

2.4 综合ICU患者MDRO检出率耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）检出率为29.65%～54.02%，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）检出率为41.38%～69.91%；CRKP和CRPA检出率均随年份增加呈下降趋势，差异有统计学意义（Z=-6.7547，P＜0.001；Z=-7.6007，P＜0.001）；产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌（ESBL-KP）检出率为9.66%～36.83%，5年间检出率随年份增加呈上升趋势，差异统计学意义（Z=6.816 4，P＜0.001）；耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）在2017—2021年检出率保持在较高水平，占65.37%～88.41%；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率为27.27%～38.81%；CRAB和MRSA检出率均随年份增加差异无统计学意义（Z=-1.3674，P=0.1715；Z=-0.1529，P=0.878 5）。

3 讨论

2017—2021 年综合ICU医院感染（例次）发病率为14.75%（21.62%），高于李怡等［7］报道的宁夏回族自治区人民医院综合ICU医院感染中的感染（例次）发病率6.42%（8.46%），同时也高于朱熠等［8］报道的石河子大学医学院第二附属医院综合重症监护病房医院感染中的感染（例次）发病率8.16%（10.41%），可能与综合ICU患者主要来源于神经外科、心脏大血管外科等临床科室有关，患者手术时间长、创伤性大、长时间使用广谱抗菌药物、伤口频繁换药等因素造成ICU医院感染（例次）发病率高；此外，本院是山西省区域医疗中心，聚集全省危重症患者，治疗过程中机械通气、尿路管道建立及中心静脉导管置入等侵入性操作增加了患者感染风险；但是本院感染（例次）发病率低于邢慧敏等［9］报道的内蒙古自治区人民医院重症监护病房医院感染中的感染（例次）发病率16.40%（23.90%）。连续5年本院综合ICU医院感染发病率和例次发病率呈逐年下降趋势，分析原因可能与医院感染防控工作的稳健开展有关，不断优化院感团队配置，强化现场督导管理，医院感染管理工作日趋完善。

连续5年共检出病原菌1 216株，以革兰阴性菌（69.41%）为主，其次是革兰阳性菌（19.08%）和真菌（11.51%），与张成等［10］在2015—2019年某院重症监护病房病原菌分布及耐药性中报道的结果相一致。本研究检出的病原菌主要分布在呼吸系统（55.51%），高于朱熠等［8］文献报道的46.08%；呼吸系统中革兰阴性菌检出590株（69.91%），以肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌为主；肺炎克雷伯菌是下呼吸道感染的主要病原体［11］，且均以痰液标本为主，痰液标本可能会存在较多的定植菌和污染菌［12］，提示临床要留取合格痰标本，从而保证生物检查结果准确。革兰阴性菌主要分布于呼吸系统（69.91%），革兰阳性菌主要分布于血液系统（35.34%），真菌主要分布于泌尿系统（51.43%）。临床医生了解本地微生物谱，有助于尽早开始针对性抗感染治疗，不会因为等待病原菌培养和药敏而错过患者最佳抗感染治疗时间。

2017—2021 年本院综合ICU中CRKP检出率呈下降趋势，产ESBL-KP检出率呈上升趋势。产ESBLs是肺炎克雷伯菌产生耐药性并能广泛传播的主要原因［13］，应当引起重视。耐药性分析显示，含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素（如头孢哌酮/舒巴坦）比未加酶抑制剂的青霉素和头孢类的耐药性要低。临床上普遍认为碳青霉烯类抗生素是控制肠杆菌感染的主要抗菌药物，然而，它们在临床上的广泛使用导致肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素的耐药性不断增加，这对临床管理构成了重大挑战。相关研究［14-16］报道CRKP患者病死率高于对碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌（CSKP）患者。王娜等［17］在肺炎克雷伯菌对多黏菌素耐药研究中报道，目前双联或三联用药是针对耐多黏菌素肺炎克雷伯菌感染的治疗方案，如多黏菌素—美罗培南/阿米卡星/米诺环素、多年菌素—利福平—阿米卡星，但是组合方式都处于探索阶段，需要更多验证，这同时也为临床治疗提供新思路。

鲍曼不动杆菌对临床常用的抗菌药物普遍耐药，CRAB检出率保持在75%以上。鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为85.90%和81.38%，低于蒋钟吉等［18］报道的2019年深圳市人民医院ICU医院感染中的结果（93.4%和95.1%）。鲍曼不动杆菌面临耐药性严峻的形势，很可能是其对环境要求低，极易生存，无法通过常规消毒杀死，并且借助污染器械等而导致医源性感染［19］。IDSA耐药革兰阴性菌感染治疗指南2.0［20］关于治疗CRAB用药建议，CRAB引起的轻症感染，应用单一的敏感药物，首选氨苄西林/舒巴坦；对于中重度CRAB感染，建议联合治疗，其中大剂量、延长美罗培南输注时间可考虑作为联合治疗的一个组成部分，但多黏菌素和美罗培南的联合使用在没有第三种合并药物的情况下，不建议用于治疗CRAB感染。因此，在耐药菌抗感染治疗中，临床医生需要结合患者病情轻重程度，选择单用或联合治疗，同时在用药过程中需要密切观察药物敏感性的变化和药物不良反应。铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药率较高，分别为49.02%和55.07%，亚胺培南耐药率低于张成等［10］报道的2019年陆军（第三）军医大学第一附属医院中心ICU中的结果（60.70%），美罗培南耐药率高于该院（34.30%）。碳青霉烯铜绿假单胞菌检出率为41.51%～42.62%，高于既往研究［21］报道。不同地区病原菌耐药性不同，分析原因可能与本院综合ICU亚胺培南和美罗培南使用量较多，从而诱导耐药性增加有关。

屎肠球菌能引起多个部位的感染，最常见的是泌尿系统感染。因此，在进行尿路感染治疗时，应首先考虑屎肠球菌感染的可能，并选择合适的抗菌药物。屎肠球菌对青霉素类、喹诺酮类和红霉素耐药率均在90%以上，因而以上药物不适合用于经验性治疗屎肠球菌感染。研究［22］表明，屎肠球菌能产生6-乙酰转移酶，且具有转座子和接合型的质粒能将耐药基因转移到染色体上代代相传。屎肠球菌对万古霉素和替考拉宁保持高度敏感性，尚未发现耐万古霉素肠球菌菌株，说明本地区合理用药，未发现滥用情况。应持续加强医院感染监测，防止本地区屎肠球菌耐药率升高。凝固酶阴性葡萄球菌虽然是一种机会致病菌，但是在人体免疫力低下、置入中心静脉导管患者中易引起相关感染。此外其对青霉素类抗生素耐药性较高，提醒我们也要对其加强监测。MRSA检出率为32.61%，远高于蒋钟吉等［18］在深圳某三甲医院2019年ICU病原菌分布及耐药性分析中报道的21.1%。不同地区MRSA检出率存在明显差异，可能与地域、医院等级、医护人员救治水平、医院感染管理科监测能力及ICU病房环境卫生学特征等有关。MRSA对万古霉素和替考拉宁敏感性好，可作为治疗首选用药。

综上所述，革兰阴性菌是本院综合ICU医院感染的主要病原菌，感染部位主要是呼吸系统。肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌耐药形势严峻，部分菌株多重耐药检出率比较高。因此，需加强医护工作者对病原菌的主动监测，尽可能在首剂抗菌药物使用前留取合格的微生物标本，从而提高标本检出阳性率和准确性。在ICU危重患者感染治疗过程中，应积极控制感染源，有效清除感染灶、充分引流，保证足够的药物组织浓度，纠正营养状态，观察患者临床体征及相关炎症指标。优化降阶梯治疗策略，避免随意广覆盖，提高临床医生降阶梯意识，针对性使用抗菌药物，从而降低医疗费用，减少耐药发生机会。树立合理应用抗菌药物理念，根据本地区、本院病原菌分布特征、感染部位、基础疾病等制定合理抗菌药物治疗方案。立足多学科协助，提高感染性疾病的诊治能力。此外，还应充分认识到管理好抗菌药物的重要性，提高合理用药水平。因此，医务工作者应严格遵守个人手卫生、加强医院感染防控措施和抗生素管理计划是战胜细菌耐药性的关键。本研究不足之处是仅分析了一所医院的综合ICU，数据的代表性存在局限性，下一步将重点研究多中心、不同级别医院、不同类型医院以及不同类别ICU的医院感染情况。