王福民，梁振威，陈 蕾，邵玉红

(北京大学第一医院超声医学科，北京 100034)

近年来，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)检出率不断升高[1-2]；其进展较慢，但颈部淋巴结转移率较高[3]，其中中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis, CLNM)较隐匿而难以检出，故术中须常规进行中央区淋巴结清扫，导致神经损伤、甲状旁腺功能减退等并发症发生率增加[4]。术前预测PTC颈部CLNM对选择手术方式至关重要，但既往多仅根据影像学表现制定手术方案。近年研究[5]发现肝细胞癌免疫组织化学(简称免疫组化)检测结果与其进展及预后密切相关。本研究观察术前超声联合免疫组化预测PTC颈部CLNM的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2020年12月153例于北京大学第一医院接受甲状腺癌根治+中央区淋巴结清扫术的PTC患者，男47例、女106例，年龄16～81岁、平均(43.1±11.7)岁；其中19例为多发、134例为单发PTC，对存在多发病灶者也择其最大者纳入研究；根据术后病理示有无颈部CLNM分为CLNM阳性组(n=75)和CLNM阴性组(n=78)：CLNM阳性组男27例、女48例，年龄16～81岁、平均(39.7±11.2)岁；CLNM阴性组男20例、女58例，年龄24～68岁、平均(46.4±11.3)岁。纳入标准：①术前经穿刺活检(core needle biopsy, CNB)病理及免疫组化检测诊断PTC；②术前超声资料完整；③此次术前未曾接受甲状腺手术或核素治疗等；④未合并甲状腺以外的其他恶性肿瘤。检查前由患者、家属或监护人签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Philips Epiq 7及Aplio i800彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头，频率5～12 MHz。嘱患者仰卧、充分暴露颈部，对双侧甲状腺进行多切面扫查，记录病灶最大径、回声(与颈前肌对比)、边缘、微钙化、纵横比及与被膜的关系；扫查颈部淋巴结，观察有无皮髓质结构不清、内部微钙化及皮质不均匀增厚等。

1.3 CNB 嘱患者仰卧、充分暴露颈部，采用Aplio i500彩色多普勒超声诊断仪(线阵探头，频率7～12 MHz)扫查颈部拟穿刺病灶周围结构，并规划进针路径。常规消毒、铺巾，于拟穿刺处注射2%利多卡因进行局部麻醉；于超声引导下采用18G穿刺针穿刺目标病灶，到达病灶边缘后扣动扳机，确认穿刺针位于病灶内之后取出穿刺针；重复取材，取出2～3条组织条，放入10%甲醛溶液中固定并送检。嘱患者压迫穿刺点30 min，无不良反应即可离开。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计分析软件。采用χ2检验比较计数资料。建立logistic模型，行Hosmer-Lemeshow检验，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve, AUC)，并以DeLong检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

组间患者年龄、病灶最大径、微钙化、纵横比、紧邻被膜及HBME-1表达水平差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1及图1、2。

表1 颈部CLNM与无CLNM的PTC患者常规超声及免疫组化结果对比(例)

因病灶纵横比系根据其最大径计算得出，且二者组间差异均有统计学意义，故将纵横比除外，而将包括最大径在内的其他组间差异有统计学意义的因素纳入logistic回归分析，结果显示PTC患者年龄≤45岁、病灶最大径>2.0 cm、微钙化、紧邻被膜及HBMI-1(++/+++)均为颈部CLNM的危险因素(表2)；据此建立logistic模型1，Hosmer-Lemeshow检验示χ2=8.482、P=0.388，其用于预测PTC颈部CLNM的AUC为0.823[95%CI(0.785，0.888)](图3)；针对除HBMI-1(++/+++)之外的上述因素建立的logistic模型2预测PTC颈部CLNM的AUC为0.802[95%CI(0.734，0.871)]；2个模型的AUC差异无统计学意义(Z=1.479，P=0.139)，但模型1的AUC略大于模型2。

表2 PTC颈部CLNM的多因素logistic回归分析结果

3 讨论

高频超声为检出PTC的主要手段，但对颈部淋巴结转移，尤其颈部中央区淋巴结转移的敏感度(10.5%～38.0%)较低[6]。本研究综合分析PTC患者术前超声表现及免疫组化结果，旨在为临床制定治疗计划提供参考，减少不必要的手术损伤。

本研究logistic分析结果显示，46～55岁及>55岁PTC患者发生颈部CLNM的风险分别为<35岁者的0.111倍和0.078倍，而35～45岁与<35岁PTC患者发生颈部CLNM风险的差异无统计学意义，与既往研究[7-8]结果类似； 最大径>2.0 cm的PTC更易出现颈部CLNM，可能原因在于病灶大小代表其生长速度及发病时间，较大病灶生长速度快、患者发病时间长，更易发生颈部CLNM；病灶微钙化及紧邻被膜亦为PTC颈部CLNM的危险因素，与既往研究[9-10]结果类似，微钙化为细胞供血不足、坏死后钙盐沉积所致，提示病灶生长较快、侵袭性强，更易发生淋巴结转移，而紧邻被膜病灶更易突破被膜并通过周围组织内的淋巴管发生转移。SUN等[11]认为男性为PTC颈部CLNM的危险因素(OR=1.974)；而本研究中CLNM阳性组与CNLM阴性组患者性别差异无统计学意义，有待进一步观察。另外，既往研究[12]认为病灶纵横比≥1为PTC颈部CLNM的危险因素，但该研究仅分析了甲状腺微小乳头状癌。本研究CNLM阴性组纵横比≥1病灶占比明显高于CLNM阳性组。

免疫组化结果为评价肝细胞癌、直肠癌及乳腺癌等恶性肿瘤复发及转移的重要参数[5]，但目前少见将其用于PTC颈部淋巴结转移的相关研究。HBME-1是间皮细胞膜抗原成分，临床常用于诊断胰腺癌、乳腺癌及间皮细胞癌等，近年来亦用于辅助鉴别诊断甲状腺恶性肿瘤[13]。DENCIC等[14]发现HBME-1表达水平与PTC临床分期相关；有学者[12]提出Ki-67及p53等免疫组化指标亦与PTC患者颈部淋巴结转移相关。本研究结果显示，CLNM阳性与CNLM阴性患者HBME-1表达水平存在显著差异， HBMI-1(++/+++)为PTC颈部CLNM的危险因素。

本研究的主要局限性：①为回顾性研究；②纳入免疫组化指标有限，部分患者无Ki-67及p53等反映细胞增殖及转化的相关指标检测结果；③未分析患者预后。

综上所述，术前超声联合免疫组化可预测PTC患者颈部CLNM；患者年龄≤45岁、病灶最大径>2.0 cm、微钙化、紧邻被膜及HBMI-1(++/+++)为PTC颈部CLNM的危险因素。