祁祥，卢健棋，温志浩，朱智德，毛志华

冠心病是临床最常见的心血管疾病类型，严重者可导致心肌梗死，对患者的生命健康造成严重危害［1］。现代医学研究表明，冠心病是由于各种原因引起冠状动脉硬化，从而造成心肌缺血、缺氧、坏死［2］。我国现阶段冠心病患者数量达1 139万，且该疾病发病率与死亡率仍呈增长态势［3］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是临床上治疗冠心病的最常用手段，可有效恢复心肌血运、缓解临床症状、降低患者死亡率，但PCI后无复流、支架内再狭窄、血栓形成、再发心绞痛、脑卒中等远期恶性血管事件的发生依旧影响患者的康复［4-5］。研究发现，不良心血管事件发生的机制可能与血管内皮功能损伤、炎性反应相关［6］。有研究显示，及时有效地进行心脏康复干预可延缓PCI后患者的病变进程，减少血管内再狭窄的发生，改善心血管功能，提高患者运动能力和生活质量［7］，故找寻一种便捷且有效的心脏康复手段对该病的康复治疗具有十分重要的意义。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：RCT，语种仅限中文和英文；（2）研究对象：行PCI的冠心病患者；（3）干预措施：试验组采用EECP联合常规治疗，对照组采用常规治疗；（4）结局指标：①心绞痛改善率，②中医证候改善率，③一氧化氮（nitric oxide，NO），④内皮素1（endothelin-1，ET-1），⑤N末端脑钠肽前体（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP），⑥血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），⑦6 min步行距离（6 minute walking distance，6MWD），⑧安全性指标。

1.1.2 排除标准 （1）研究对象合并严重并发症｛包括：①急性心肌梗死、夹层动脉瘤，②瓣膜病、先天性心脏病，③严重心肺功能不全，④肝、肾、造血系统、肿瘤等严重原发病，⑤出血性疾病或有出血倾向者，⑥活动性血栓性静脉炎及下肢深静脉血栓，⑦未控制的高血压〔血压＞170/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕，⑧妊娠期妇女、精神疾病，⑨严重的心力衰竭，⑩未控制的心律失常｝；（2）试验设计不严谨或数据不完整文献；（3）重复发表文献；（4）综述或会议报告；（5）研究内容不符文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase上公开发表的EECP对行PCI的冠心病患者疗效影响的RCT。检索时限从建库至2022年4月。中文检索词为：冠心病、经皮冠状动脉介入治疗术后、经皮冠状动脉介入手术后、经皮冠状动脉介入术后、经皮冠脉介入术后、经皮冠脉介入治疗术后、冠状动脉介入治疗术后、冠脉介入治疗术后、冠状动脉介入术后、PCI术后、增强型体外反搏、体外反搏，英文检索词为：PCI，coronary intervention，percutaneous coronary intervention，external counterpulsation，enhanced external counterpulsation。检索策略采用主题词与自由词相结合方式，同时追踪、检索参考文献中的文献。

1.3 文献筛选及资料提取 由两名研究者按照文献纳入与排除标准独立进行文献筛选及资料提取，并进行交叉核对，意见不一致时先商量决定，若仍不能达成一致时，由第3名研究者共同讨论协商裁定。提取资料包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、干预措施、疗程及结局指标。

1.4 文献质量评估 采用Cochrane手册中的偏倚风险评估工具对纳入文献进行方法学质量评价［10］。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用OR值及其95%CI表示，计量资料以均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示，采用Q检验和I2检验评估纳入文献的统计学异质性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文献间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文献间存在统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析。采用更换效应模型方法进行敏感性分析，采用Egger检验评估发表偏倚［11］。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检索出文献257篇，剔除重复文献154篇，通过阅读题目、摘要及全文后，剔除不符合纳入标准的文献81篇，最终纳入Meta分析的文献22篇［12-33］，共1 861例患者，均为中文文献。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

Stacking算法是1992年Worlpert提出的stacked Generalization的学习模型，对基分类器的学习结果进行再集成得到集成模型预测结果[40]。采用Leave-One-Out的交叉验证（CV，Cross Validation）方法训练基分类器，将各基分类器的训练结果作为强分类器的输入训练实例，训练学习得到最终预测结果。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 纳入文献的质量评价 Cochrane偏倚风险评估结果显示，纳入的22篇文献中9篇［15，21，23-25，27，31-33］文献使用随机数字表法分组，9篇［12-14，17-18，20，22，28，30］文献未说明分组方法，4篇［16，26，29，33］文献分配方案不隐藏；10篇［16-17，19，22-23，26-27，29，32-33］文献因签署知情同意书而未对受试者使用盲法，8篇［12-14，18，20-21，28，30］文献未说明是否使用盲法，4篇［15，24-25，31］文献采用盲法；22篇［12-33］文献结果数据完整，不存在选择性报告结果，无其他偏倚来源。纳入文献质量评估结果见图2。

图2 纳入文献的Cochrane偏倚风险评估结果Figure 2 Cochrane bias risk assessment results of the involved literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛改善率 8篇［13-14，16-17，19-21，24］文献报道了EECP对行PCI的冠心病患者心绞痛改善率的影响，共540例患者。各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.75），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组心绞痛改善率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=4.22，95%CI（2.68，6.65），P＜0.000 01〕，见图3。

图3 试验组与对照组心绞痛改善率比较的森林图Figure 3 Forest plot of the comparison of the improvement rate of angina pectoris between test group and control group

2.3.2 中医证候改善率 8篇［13-14，17，19，22-25］文献报道了EECP对行PCI的冠心病患者中医证候改善率的影响，共506例患者。各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.62），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组中医证候改善率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=2.33，95%CI（1.46，3.71），P=0.000 4〕，见图4。

图4 试验组与对照组中医证候改善率比较的森林图Figure 4 Forest plot of the comparison of the improvement rate of TCM syndrome between test group and control group

2.3.3 NO 7篇［12-13，22，26，30-32］文献报道了EECP对行PCI的冠心病患者NO的影响，共807例患者。各文献间有统计学异质性（I2=99%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组NO高于对照组，差异有统计学意义〔MD=19.49，95%CI（6.89，32.08），P=0.002〕，见图5。

图5 试验组与对照组NO比较的森林图Figure 5 Forest plot of the comparison of NO between test group and control group

2.3.4 ET-1 6篇［12，22，26，30-32］文献报道了EECP对行PCI的冠心病患者ET-1的影响，共747例患者。各文献间有统计学异质性（I2=98%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组ET-1低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-27.17，95%CI（-39.49，-14.84），P＜0.000 1〕，见图6。

图6 试验组与对照组ET-1比较的森林图Figure 6 Forest plot of the comparison of ET-1 between test group and control group

2.3.5 NT-proBNP 3篇［27-29］文献报道了EECP对行PCI的冠心病患者NT-proBNP的影响，共229例患者。各文献间有统计学异质性（I2=93%，P＜0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组NT-proBNP低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-401.36，95%CI（-639.68，-163.05），P=0.001〕，见图7。

图7 试验组与对照组NT-proBNP比较的森林图Figure 7 Forest plot of the comparison of NT-proBNP between test group and control group

2.3.6 VCAM-1 2篇［15，27］文献报道了EECP对行PCI的冠心病患者VCAM-1的影响，共197例患者。各文献间有统计学异质性（I2=75%，P=0.04），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组VCAM-1低于对照组，差异有统计学意义〔MD=-164.19，95%CI（-274.85，-53.52），P=0.004〕，见图8。

图8 试验组与对照组VCAM-1比较的森林图Figure 8 Forest plot of the comparison of VCAM-1 between test group and control group

2.3.7 6MWD 3篇［18，28，33］文献报道了EECP对行PCI的冠心病患者6MWD的影响，共183例患者。各文献间无统计学异质性（I2=14%，P=0.31），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组6MWD长于对照组，差异有统计学意义〔MD=17.83，95%CI（12.18，23.47），P＜0.000 01〕，见图9。

图9 试验组与对照组6MWD比较的森林图Figure 9 Forest plot of the comparison of 6MWD between test group and control group

2.3.8 安全性指标 16篇［13-15，17-19，21-25，27-29，31-32］文献以肝肾功能、主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）、EECP耐受情况、凝血功能情况为指标评估了EECP对行PCI的冠心病患者的安全性。其中7篇［13-14，17，19，22-24］文献中未发现明显不良反应，9篇［15，18，21，25，27-29，31-32］文献中试验组少数患者出现不同程度的不良反应。

2.4 敏感性分析 对心绞痛改善率、中医证候改善率、6MWD重新采用随机效应模型进行Meta分析，对NO、ET-1、NT-proBNP、VCAM-1重新采用固定效应模型进行Meta分析，结果无明显变化，提示本Meta分析结果较为稳定。

2.5 发表偏倚 Egger检验结果提示，报道NO的文献不存在发表偏倚（P=0.224），见图10。

图10 报道NO文献发表偏倚分析的Egger图Figure 10 Egger plot of publication bias analysis of literature reporting NO

3 讨论

EECP是指通过器械辅助的方式，使主动脉收缩期血压降低和舒张期血压增高，以达到辅助心脏做功、改善血液循环、增强心脏血流灌注的目的，通过此方式可增加冠状动脉的供血，改善心肌缺血状态。此外，EECP除了产生血流动力学变化之外，还具有增强血管内皮血流切应力刺激、促进血管张力调节与血管活性物质释放、抑制炎性物质释放、抑制动脉内膜增厚与动脉粥样硬化损伤、增加循环内皮祖细胞等益处，对心脏康复大有裨益［34］。而心脏康复作为一种综合干预手段致力于为心血管疾病患者在急性期、恢复期、维持期以及整个生命过程中提供全面干预［35］。冠心病患者PCI后心绞痛发生率可达50%，其原因可能与手术不成功、血管再狭窄或者其他血管出现病变等有关［36-37］。唐荣欣等［36］对PCI后心绞痛患者采用远程缺血预适应联合EECP治疗，结果显示，患者心绞痛症状及焦虑程度得到明显改善。中医学认为，PCI后患者证候常虚实夹杂，且伴有血瘀、痰凝等有形实邪阻滞［38］，现阶段有较多研究联合中医药与EECP对PCI后患者进行干预，有研究使用解郁安神法联合EECP对PCI后气滞血瘀型胸痹患者进行干预，结果发现，PCI后解郁安神法联合EECP治疗能改善患者中医证候，缓解患者焦虑、抑郁情绪，提高其生活质量，且具有较高的安全性［39］。NO与ET-1作为反映血管内皮功能的重要活性物质，其水平变化对PCI后患者的预后有着重要影响［40-41］。谢艳辉等［42］研究发现，依那普利联合EECP能够通过调节NO与ET-1等指标而改善冠状动脉慢血流，其作用机制可能与减轻炎性程度、保护血管内皮功能有关。

NT-proBNP是反映心肌缺血及心肌受损程度的重要指标，研究发现，NT-proBNP是预测老年急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI后1年内发生MACE的敏感指标，改善NT-proBNP对预防患者PCI后发生MACE具有重要意义［43-44］。在PCI过程中，血管支架的置入可导致血管内皮机械性损伤，这进而促使局部或弥漫的炎症反应，而炎性递质可导致内膜侵蚀和纤维帽弱化，从而破坏斑块的稳定性，导致PCI后MACE的发生［45］。VCAM-1多在血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞和白细胞中表达，可反映血管内炎症程度，且可较直观地反映冠心病患者血管病变程度与斑块稳定性［46-47］。6MWD是一种简单、低成本且可靠的心功能评估方法，也是心脏康复的重要评价指标，6 min步行试验可有效评估EECP对PCI后患者运动耐力及心功能的改善效果。蹇祥玉等［48］发现，将PCI后Ⅰ期康复患者的6 min步行试验提前至术后第4天是安全可行的，可使患者出院前更好地掌握自我训练方法，从而提高运动耐力。此外，EECP虽然是一种相对安全、成熟的物理治疗手段，但是对老年患者治疗前进行安全性评估仍是必要的，规范的安全性评估可排除禁忌证，降低EECP并发症发生风险。

综上所述，EECP作为一种安全性较高的心脏康复手段，能有效改善行PCI的冠心病患者的临床症状、心功能、血管内皮功能及减轻其血管内炎症程度。

但本研究存在以下不足：（1）报道个别指标的研究数量较少；（2）纳入的研究异质性较高，可能与患者治疗周期、基础疾病不同、年龄差异较大等因素有关；（3）由于纳入文献不足，未使用漏斗图来分析发表偏倚情况。笔者针对该领域今后开展RCT的建议：（1）应适当将心肺运动试验作为评价EECP干预行PCI的冠心病患者的效果工具；（2）行PCI的冠心病患者的心理健康亦是影响其康复效果的重要因素，今后的研究应加以重视；（3）本研究纳入的文献多在心脏康复Ⅰ期进行EECP，且未进行长期随访，建议今后研究多关注EECP对行PCI的冠心病患者远期疗效的影响；（4）建议该领域今后多开展大样本量、多中心、设计严谨的高质量RCT，且严格评估试验中的不良反应。

作者贡献：祁祥、卢健棋进行文章的构思与设计；祁祥进行研究的实施与可行性分析，论文撰写，统计学处理；毛志华进行资料收集、整理；温志浩进行论文的修订；朱智德负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。