董 超

1 前言

据2021年五月公布的第七次人口普查报告显示，我国60岁以上老年人口达2.64亿，占总人口的比例接近20%，这标志我国已全面迈入老龄化社会。随之而来，与老年人日常活动与生活质量的相关的疾病大量产生，肌少症作为一种极为常见的老年综合征，在老年人群中发病率随年龄的增长呈指数式上升，80岁以上老年人肌肉减少症发病率最高可达50%。 此外，老年肌少症患者的住院费用是其他疾病患者的5倍之多，这严重增加了病患家庭经济和社会医保系统的负担，成为了广受人民关注的公共健康问题之一。

近些年，肠道菌群作为一种新的治疗靶点干预各类疾病逐渐被人们熟知，包括非酒精性脂肪肝，糖尿病，阿尔兹海默症，癌症等疾病。2013年，Bindels提出了“肌肠轴”这一新的概念，为肠道菌群作为治疗靶点干预肌少症提供了新方向。运动干预作为人类的一种高效自我干预手段，具有简单易行，可控制性强等特点，因此其是肌少症目前主要的治疗手段之一。同时，运动干预可以有效调节肠道菌群的多样性与稳定性，在治疗肌少症等衰老性疾病中具有巨大潜力。

因此，本文从肠道菌群的角度出发，对运动改善肌少症康复治疗效果的实验性研究及潜在机制进行归纳总结，从而为运动改善肌少症患者的治疗效果提供理论与实践依据。

2 肌少症与肠道菌群

2.1 肌少症概述

肌少症，即肌肉减少症，泛指随着人体年龄的增长，人体出现肌肉质量下降，肌肉力量衰退，肌肉功能缺失等症状的临床疾病。首次由美国教授Rosenberg于1989年提出，但最近十年才逐渐受到学术界关注。欧洲老年人肌少症工作组2(EWGSOP2)，亚洲肌少症工作组(AWGS)，中国国家卫生健康委员会等国内外组织相继发布了肌少症诊断及治疗共识，报告了针对不同人种的肌少症筛查方式，肌肉力量，肌肉质量和躯体功能的临界诊断值。(表1)这提示了肌少症治疗效果的治愈标准与骨骼肌的力量，质量密切相关。

表1 诊断肌少症的临界值

2.2 肠道菌群与肌少症的发病机制

肠道菌群，即生存在人体胃幽门至肛门消化管之间全部微生物群落的统称。包括各种细菌、真菌、病毒、古细菌和其他肠道原生生物。根据菌群的功能以及特点，我们将其分为三类：共生菌，致病菌，条件致病菌。研究者发现，当人体迈入老年后，肠道菌群的会发生大量的改变。主要表现在肠道微生物的α多样性与β多样性下降，双歧杆菌和乳酸杆菌等共生细菌数量及比例大幅度下降； 产生短链脂肪酸的粪球菌属，瘤胃球菌属等细菌数量大幅度减少；以及产生毒素的肠杆菌，肠球菌等条件致病菌比例增加。这些稳态变化导致的菌群失调现象，导致其无法合理调节机体的物质代谢，免疫应激，神经肌肉接头等功能，进而引发了包括肌少症在内的一系列老年性疾病。

3 运动对肌少症患者肠道菌群的影响

目前，运动对肠道菌群的影响的研究主要集中在健康人群以及不健康人群两类人之中，运动似乎可以改变肠道内菌群的生态平衡，但相关的生理机制还尚不明确。运动对老年人肌少症患者肠道菌群影响的研究则更是少之又少，因此本文着重搜集了运动对老年人肠道菌群影响研究的证据，从而得出了以下三方面运动对肌少症患者肠道菌群影响：

3.1 运动对肠道菌群多样性的影响

肠道菌群多样性测定主要有个两个空间尺度，分别为α多样性(关注单个试验对象中物种多样性的分析，即均匀肠道环境下的菌群数目的大小)和β多样性(关注单个试验对象的生境间多样性分析，即沿肠道环境位置不同，菌群组成之间的相异性)。β多样性常用于反应不同实验对象菌群之间的差异性，α多样性则主要用于反应实验对象本身菌群多样性。Etemadi等的研究显示，肠道菌群α多样性的大小与人体蛋白质消耗、机体的脂肪沉积密切相关。

2014年，Clarke等人将职业橄榄球运动员与普通人群的粪便进行研究，通过16SrDNA高通测序仪技术对肠道菌群进行测序比较分析，结果显示职业运动员相比于其他人群具有更大的α多样性。此外，美国 “胃肠道工程”也得出了与之类似的结果。一些动物实验也为此提供证据，Denou等人通过为期6周HIIT运动干预肥胖小鼠后，远端肠道的微生物α多样性显著增加。此外，为期四周的力量训练也被证实可以增加肠道菌群多样性。但并非所有的实验都可以证明运动可以增加肠道菌群多样性，杨文谦等人将相同情况的三十只小鼠分为中强度运动小鼠(NE)以及不运动的对照小鼠(NC)两组，分别在运动干预前，运动干预持续两周、六周、十周、十四周后进行肠道微生物的对比分析。结果显示虽然两组小鼠的体重基本类似且NC组运动表现大于NE组，但运动干预持续六周和十周后，N-组小鼠香农-威纳指数(shannon)高于NE组；运动干预持续十四周后，NC组小鼠Chao指数高于NE组。该文章结果显示小鼠进行持续中强度运动后，肠道菌群α多样性出现降低，而β多样性无显著变化。

综上所述，目前关于运动对肠道菌群多样性的影响学术界尚未达成共识，这种差异可能与实验的对象，运动干预类型，强度等原因有关，需要进行进一步研究。

3.2 运动对条件致病菌的影响

条件致病菌，又称之为机会致病菌，在特定条件下可以导致机体患病的肠道菌群的统称，包括肠球菌、肠杆菌、梭杆菌、粪芽孢菌、梭状芽孢杆菌等在内的一系列菌群。

2012年，孙红梅在对多名中老年人在进行了为期6个月的中国传统功法—八段锦干预后，肠道菌群前后对比结果显示肠杆菌、肠球菌、梭杆菌的丰度下降。肠杆菌和肠球菌在一定条件下可导致败血症、心内膜炎等危及生命。梭杆菌则会产3-甲基吲哚(3-methylindole)、亚硝胺、苯并吡咯等大量有毒物质，对人体危害更大。 与之类似结果的还包括大量的动物实验，如：Queipo等在对雄性大鼠进行为期6天芽孢动干预后，梭状芽孢杆菌和肠球菌丰度减少。Bernardo等通过中等强度运动干预肥胖大鼠后，其链球菌(Streptococcus)、杆菌属(Aggregatibacter)丰度大幅度下降。此外，条件致病菌细胞壁外层的脂多糖，也是运动干预肌少症的重要的靶点之一。2018年，Doyle 等通过动物实验研究发现，对大鼠进行腹部注射 LPS 之后，大鼠分别出现了不同程度骨骼肌萎缩，导致了骨骼肌质量降低，功能下降等情况，产生了大量肌少症相关症状。2020年，Motiani等通过对久坐不动者进行冲刺间歇训练(SIT)与中等强度连续训练(MICT)两种不同的运动干预之后证明了运动可以改善肠道微生物，减少了脂多糖标志物的含量。

因此，我们有理由进行初步推论，运动可通过降低脂多糖含量，进而改善肌少症患者的治疗效果。但并非所有研究表明运动都可以降低肠道菌群脂多糖水平，众所周知，运动干预具有很强的剂量效应，长时间剧烈的体育锻炼会增加肠道的通透性，从而使肠道菌群内毒素通过这种简易化的跨膜运输到达循环系统中。从而引发全身炎症反应。故，今后对肌少症患者在进行运动干预时，要根据患者实际情况进行适度运动干预。

3.3 运动对肠道菌群共生菌的影响

人体肠道内的双歧杆菌属，真杆菌属，瘤胃球菌属等通过分解体内不能直接代谢的膳食纤维等，产生短链脂肪酸(SCFAs)等产物，进而参与人体的新陈代谢和免疫调节等进程。此外，除了生成这些短链脂肪酸酸外的细菌外，其他寄生在人体肠道内不引起肠道致病症状的优势菌群，我们将其称之为共生菌。

2008年，MastuMoto等在对雄性大鼠进行运动干预的研究中，首次证明了运动能够改变动物肠道菌群的结构，其中生成短链脂肪酸细菌的种类显著增加。2017年，蒋兴宇等通过对400名两种截然不同生活方式(跑步人群，少动人群)的志愿者进行肠道微生物丰度分析，研究结果显示跑步人群的毛螺菌科和拟杆菌科等共生菌的丰度显著高于少动人群。都文渊等在对60-80岁老年人进行为期六个月的八段锦干预后，普拉梭菌和乳酸菌水平显著大于对照组。此外，大量关于啮齿动物的运动干预实验也从侧面为此提供了证据，沙继斌等人通过六周的有氧运动干预高脂膳食大鼠，导致其肠道中的双歧杆菌属、阿克曼氏菌属丰度显著增加。无独有偶，Allen等将运动小鼠的粪便移植到受体小鼠中(久坐不动且无菌小鼠)，其肠道内分泌丁酸盐的细菌丰度显著增高。

以上均研究证明了运动可以显著增大共生菌丰度，特别是那些生成短链脂肪酸的细菌，这对运动促进老年肌少症的治疗提供了新的证据。

4 运动改善肠道菌群是否对肌少症患者治疗效果有影响——菌群移植

菌群移植(faecal microbiota transplant，FMT)，是指将干预或健康组的粪便供体转移至实验组体内，从而改善肠道菌群结构与分布的一种方法。目前作为一种新型疾病治疗方法，在临床和科研中取得了越来越重要的地位。据http://ClinicalTrials.gov网站显示，截止至2020年6月1号已经有超过270项注册实验正在使用菌群移植治疗各项疾病，包括代谢综合征(metabolic syndrome，MS)，肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)，肝性脑病(Hepatic Encephalopathy，HE)，孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)等一系列疾病。

Lahiri等的实验表明，无肠道菌群小鼠与具有肠道菌群的健康小鼠相比，其骨骼肌大量萎缩，肌肉质量大幅度降低。出现这种情况的原因可能是菌群失调导致小鼠体内胰岛素样增长因子1(IGF1)的表达降低，以及与骨骼肌生长和线粒体功能相关的基因转录的降低。之后研究者使用粪群移植技术，将健康小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内后，无菌小鼠的骨骼肌质量明显增加；神经肌肉接头处的Rapsyn and Lrp4这两种蛋白表达也明显升高，这提示健康状态下的肠道菌群可以改善小鼠骨骼肌质量与功能。

越来越多的研究表明了肠道菌群在老年肌少症发病中起到重要作用，但目前还缺乏足够的证据来确定肠道菌群的中介效应，菌群移植的实验可以进一步确定肠道微生物在疾病干预中是因还是果，因此，这可能是今后实验研究的重要方向之一。此外，将适度运动后得到改善的肠道菌群移植到肌少症患者中从而改善肌少症患者的治疗效果，尚需更多实验性研究提供证据。

5 运动调控肌少症患者肠道菌群在肌少症治疗中可能的潜在机制

5.1 短链脂肪酸(SCFAs)

正常老年人通过骨骼肌有节律地收缩与舒张，从而使其可以正常地参与日常活动。在其中为骨骼肌收缩与舒张提供能量的系统主要包括三种，抛开只参与短时供能的ATP-CP系统外，糖酵解和有氧氧化供能系统中，葡萄糖与脂肪是肌肉获取能量的重要来源。由此可见，人体的糖代谢与脂代谢的速率是影响老年人的肌肉质量与功能重要因素之一。

短链脂肪酸(SCFAs)，肠道共生菌发酵的主要产物之一。主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐等。 研究表明，短链脂肪酸是调控骨骼肌质量与力量的关键因子之一。肠道微生物生成的SCFAs通过血液运输至人体全身各处骨骼肌细胞，与游离脂肪酸受体2(FFAR-2)和游离脂肪酸受体 3(FFAR-3)相结合，这两个游离脂肪酸受体在胰岛素进行调节血糖时发挥重要作用。因此SCFA s的减少可能引发胰岛素抵抗，一方面抑制过程了机体的糖原分解及糖异生，另一方低低低骨骼肌利用葡萄糖与脂肪供能的速率，脂肪酸大量沉积于肌肉内部，导致骨骼肌质量大幅度下降。随之而来，肌肉质量的下降进一步引起胰岛素敏感性再次下降，以此循环往复，从而形成恶性循环，最终导致肌少症等代谢疾病的发生。Maruta等人动物实验也表明，外源性的补充短链脂肪酸可以逆转小鼠肌肉质量与力量低下的现象。短链脂肪酸(SCFAs)可激活单磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)影响骨骼肌的葡萄糖与脂质代谢。Maruta等人将乙酸加入到培养基中的L-6肌管细胞(L6 Myotube Cells)中，证明了乙酸可以通过激活AMPK增强葡萄糖和脂质代谢，并增加骨骼肌红蛋白(Myoglobin，Mb)和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达。

综上所述，运动可以显著增大共生菌丰度，特别是那些生成短链脂肪酸的细菌，进一步导致肠道菌群生成的短链脂肪酸的增多，以FFAR-2、 FFAR-3为干预靶点在一定程度上抑制人体胰岛素代谢抵抗，同时通过AMPK信号通路老年人糖脂代谢速率，进而调节骨骼肌的合成代谢从而达到改善老年人肌少症患者治疗效果的作用。

5.2 脂多糖(LPS)

随着年龄的不断增长，人体各系统逐渐衰老。体内的慢性炎症以及氧化应激水平急剧增加，这种人体免疫系统被大量破坏的现象被认为是诱发老年人肌少症的重要因素。

脂多糖(LPS)，即肠道革兰氏阴性菌(Gram negative bacillus)细胞壁外层的主要成分，主要由Kdo2-类脂A(Kdo2-lipidA)、核心糖(core)和O-抗原(O-antigen)3部分组成。肠道菌群表面的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)在人体非特异性免疫系统中发挥着极为重要的作用。在机体内环境正常时不释放，但当机体开始衰老，氧化应激加剧或机体产生其他病理性变化后，LPS作为一种非特异性免疫原，首先通过增加肠道各层膜的通透性，使细菌位置发现变化。从而进一步通过激活骨骼肌Toll样受体4(toll-like receptorsLRS4)并使NF-κB转录因子不断激活；与T细胞、B细胞、血液细胞，中性粒细胞等免疫细胞相互作用，增加大量炎性细胞因子产生，如：白介素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等。白介素6大量参与肌肉蛋白质的调节控制，是细胞分解的一个重要介质。TNF-α则可通过调节Akt /mTOR信号通路，增强骨骼肌蛋白质分解，减少其合成。当机体出现异常时，LPS会大量进入人体血液中，通过诱导一氧化氮合酶活性增加，从而产生大量的一氧化氮。临床上将这种血液中一氧化氮含量大量增加的病症诊断为内毒素血症。该疾病的产生的影响就不仅仅局限于肌骨系统了，而是会造成了严重的免疫系统损伤和循环衰竭。

综上所述，适度运动可以通过降低肠道条件致病菌的丰度，进而降低了LPS进入血液的含量，这种改善肠屏障功能的变化就在一定程度上避免了机体产生过度炎症反应与免疫失调现象，这为运动改善肌少症患者的治疗效果提供理论依据。

5.3 胆汁酸(BAs)

胆汁酸(BAs)是人体胆汁中重要的结构化合物之一，产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用，由游离型胆酸、初级结合型胆酸以及次级游离胆酸组成。其不仅是食物消化吸收的重要物质，也是体内调控糖脂代谢重要的信号分子。肠道菌群不仅可以通过参与胆汁酸的去偶联、脱氢、脱羟基等过程，还可以通过FXR-FGF15 /19 途径负向调节胆汁酸的合成。拟杆菌、梭状芽孢杆菌、乳杆菌、 双歧杆菌和李斯特菌能促进胆汁酸解离；梭菌和优杆菌促进脱羟基作用；拟杆菌、 优杆菌和乳杆菌促进酯化。

陈枕等人的研究表明，循环胆汁酸的含量与骨骼肌容积之间相关，胆汁酸可以通过 FXR-SHP 依赖的方式提高糖异生相关基因PEPCK，G6Pase，FBP1 的转录，增强 G蛋白偶联受体5(TGR5)的活性，从而提高人体糖脂代谢的速率，最终导致骨骼肌质量提高。

综上所述，研究者推测运动可以通过增加肠道共生菌的丰度，从而增加肠道菌群合成的次级胆汁酸的浓度，以糖异生相关基因与TGR5为靶点改善机体糖脂代谢水平，从而提高骨骼肌质量，这为运动改善肌少症患者的治疗效果提供理论依据。

5.4 支链氨基酸(BCAAs)

老年人肌少症的发病本质之一可以归结于骨骼肌蛋白质的净降解，即人体蛋白质的合成水平远小于降解水平。支链氨基酸，即亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸三种人体必需氨基酸的统称，其是保持老年人骨骼肌的质量与力量的重要营养物质。抛开营养摄入之外，运动可能是影响骨骼肌氧化利用BCAAs能力的独立因素。

肠道菌群通过摄取外来营养物质的蛋白质含量，一方面为其自身的生长发育提供营养物质，另一方面从为宿主提供大量的必需氨基酸，从而影响机体蛋白质的合成。有研究表明，很多菌群在支链氨基酸代谢中都发挥重要作用，例如梭杆菌属、拟杆菌属和韦荣球菌等，梭状芽孢杆菌是赖氨酸发酵的关键驱动因素，而消化链球菌属是支链氨基酸利用的重要成员。

目前，蛋白质合成代谢抵抗这种现象普遍存在于老年人群体。这种现象会引起肌肉蛋白质合成减少，从而导致大量的肌肉生理变化，为肌少症的发病提供了发病基础。此外，Timmerman等人的研究表明，老年人骨骼肌蛋白质合成代谢抵抗可能与氨基酸的运输速度有关。机体向肌细胞递送氨基酸的速度取决于动脉氨基酸浓度。肠道菌群一旦出现菌群失调则导致动脉氨基酸浓度出现下降。支链氨基酸的含量在克服老年人蛋白质合成代谢抵抗中起着尤为重要作用。适当提高支链氨基特别是色氨酸的含量，可以起着增加老年人肌肉蛋白质合成的作用。色氨酸还可以通过刺激肌细胞的IGF-1 /mTOR通路，从而促进肌纤维合成基因的表达，促进骨骼肌的生长。除了增加蛋白质合成以外，胰岛素样生长因子IGF-1还可以通过抑制衰老骨骼肌蛋白质的水解，增加抗氧化酶活性，从而改善老年人肌少症，这些蛋白质代谢效应在肌少症的发展中至关重要。

刘炎等人通过人体实验，证明了运动可以大幅度增加人体肠道菌群支链氨基酸的分解代谢能力与短链脂肪酸的合成能力，综上所述，运动可以增加参与分解BCAAs的共生菌的含量，以IGF-1 /mTOR信号通路为干预靶点从而提高骨骼肌蛋白质合成，改善肌少症患者的蛋白质接触代谢抵抗现象，为运动改善肌少症患者的治疗效果提供生理理论依据。

图1 运动通过调控肠道菌群改善肌少症患者治疗效果机制路径图Figure 1.Mechanism roadmap of exercise improving the therapeutic effect of sarcopenia patients by regulating intestinal flora

6 结论与展望

6.1 结论

1.运动可以有效调节肌少症患者肠道菌群的分布与结构，提高菌群多样性，增加共生菌丰度，降低条件致病菌丰度。

2.运动可以通过参与肠道菌群与短链脂肪酸(SCFAs)，脂多糖(LPS)，胆汁酸(BAs)，支链氨基酸(BCAAs)等物质的代谢过程，从而对肌少症患者治疗效果产生有益影响。(图1)

6.2 展望

目前，越来越多的证据可以直接表明运动可以改善肌少症患者的治疗效果，但其中机制还未被阐述清楚。随着16SrDNA，宏基因组学，qPCR技术等检测技术的发展，人类对肠道菌群与疾病的相关研究不断深入，已经证明了大量药物干预以肠道菌群为载体干预疾病的治疗效果，这可能是今后分析运动干预对肌少症或其他疾病治疗效果生理机制重要方向。本文以运动调控肠道菌群为落脚点探讨其改善肌少症患者的治疗效果，提出了可能的中介物质与信号通路，但支持本文论述的直接临床与基础性研究还较少，后续应选择合适的动物或人体模型，选择合适研究方法，为肌少症患者的预防和治疗提供新思路。