江陈艳，俞建

家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty，FMPP)又称睾丸毒症，是编码黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor，LHCGR)基因突变导致LHCGR组成型激活突变引起的一种罕见遗传疾病，多呈常染色体显性遗传，但也有少量新发称散发性男性性早熟(sporadic male precocious puberty，SMPP)，故该疾病常有明显的家族史。该突变的表型仅限于男性，女性多为无症状携带者，这是因为卵巢的发育需要黄体生成激素(luteinizing hormone，LH)/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)的协同作用，而男性LHCGR基因突变后，在没有LH刺激睾丸的情况下，睾丸间质细胞产生过多的睾酮，生殖细胞成熟，进而表现为外周性性早熟。临床上多因男童在1～4岁出现加速回归线性生长、痤疮、阴茎增大、双侧睾丸对称性增大及阴毛等表现就诊。进一步检查提示骨龄明显提前，睾酮显著升高达青春期水平，但促性腺激素(LH/FSH)水平仍处于青春前期。组织学检查显示睾丸间质细胞增生和生精小管发育。如果不加以控制则骨骺提早融合，可导致严重的最终成年身高矮小。待下丘脑-垂体-睾丸轴成熟后，中枢性性早熟通常也会随之发生。由于长期血睾酮水平升高，患儿的成长过程还将伴有行为问题发生的可能，如身体和语言攻击性增加，学校和社会适应不良等[1]，不仅如此，随着睾丸精原细胞瘤、睾丸结节增生、睾丸原位生殖细胞瘤[2]等病例相继报道，应提高临床上对由突变引起的潜在肿瘤风险的认知。

1 病因与发病机制

FMPP以一种独特的非垂体依赖性的性早熟被发现，根据这一家族性综合征的特点及其可能由睾丸内先天性因素导致，常用“家族性睾丸毒症”来描述这类性早熟男孩。随后人们发现FMPP与LHCGR基因的激活突变与FMPP的连锁关系，LHCGR基因突变通过增加细胞内环腺苷酸的产生而促进LHCGR自主激活，这种激活只发生在男童身上，导致睾丸间质细胞过度合成睾酮，随后出现外周性性早熟。相反，报告的携带突变基因的女性携带者没有特定的表型，这可以解释为青春期前女孩卵巢中LHCGR表达降低或缺失[3]。

1.1 LHCGR LH受体是G蛋白偶联受体家族的一员，该蛋白质家族成员的特点是有7个跨膜(transmembrane，TM)螺旋，TM区(包括TM螺旋及连接环)将胞外结构域结合的激素信号转导至细胞内的第二信使系统。激素与受体的结合激活受体，从而引发一系列膜和细胞活动。LH受体的特点是有一个大的细胞外结构域，用以与激素结合。人类编码该受体的基因，共有10个内含子和11个外显子，其中前10个外显子编码大部分的细胞外结构域，第11外显子则编码一部分细胞外结构域，全部的TM区和细胞内结构域[4]。该受体还能与人类绒毛膜促性腺激素结合，因此也被称为LHCGR。

1.2 LHCGR基因突变组成型激活诱导性早熟——FMPP LHCGR基因突变导致其组成型性激活的机制尚不明确，且FMPP和SMPP中报道的突变具有遗传异质性。目前已知的FMPP突变都是在该基因的第11外显子上(编码TM区)的单点错义突变[5]。研究发现FMPP患者在15种氨基酸残基上出现19种不同的突变[6-7]，其中Asp578有4种(Tyr、Gly、His、Val)不同的突变，Asp564有2种不同的突变。大多数FMPP突变出现在TM Ⅵ，因此TM Ⅵ是突变的热点，位于TM Ⅵ的Asp578可以说是“热点”突变残基，超过55%的激活突变会影响这个残基。有研究显示，在美国男孩中最常见的突变是Asp578Gly错义突变[8]，该突变约占所有FMPP病例的62%，占SMPP的29%[9]。值得注意的是，Asp578His突变仅在患者的睾丸肿瘤组织中发现[10]。

1.3 FMPP患者LHCGR基因突变与临床表现多样性 已经报道的多个LHCGR基因突变大多是从血白细胞DNA中分离的组成型突变[6，11]，在体细胞突变则限于睾丸肿瘤组织中[10]，且无论是结节性间质细胞腺瘤还是增生[12]，睾丸超声检查都很容易检出。而一项新研究则报道1例具有睾丸毒症的临床和激素特征表现的患者，在睾丸超声检查中未发现明显的局限性病变，该研究采用外周血白细胞DNA直接测序和睾丸活检对LHCGR基因进行分子分析，结果外周血细胞未发现LHCGR突变，但在睾丸超声检查未发现结节的情况下，睾丸组织中检出了体细胞Asp578His突变，该项研究观察强调了即使在超声检查中没有发现局限性的睾丸病变，血液中也没有检测到LHCGR基因突变的情况下，仍需要从所有FMPP患儿的睾丸活检中寻找体细胞LHCGR基因突变[13]。

FMPP的临床症状表现也有所不同，一项病例报告称该病例的特征是睾丸毒症的周期性缓解[14]。另一项病例报道显示年轻男性虽有严重的睾丸毒症和FSH水平抑制但仍保有生育能力，表明睾丸内高睾酮水平在人类精子形成中的关键作用[15]。而新的动物实验则表明，小鼠LHCGR的持续性激活突变会导致阴茎平滑肌一氧化氮介导的信号通路受损，引起勃起功能障碍，进而出现进行性不育[16-17]。

2 FMPP药物治疗

由于FMPP的临床表现是由雄激素(促进第二性征发育和生长)和外周雌激素(调节骨生长和骨骺融合)导致的，像其他引起性早熟的疾病一样，该病治疗目标是抑制第二性征发育和延迟骨骺融合。以前的治疗主要着眼于阻断睾酮与受体的结合和阻止睾酮的合成。近来研究认为：男女性骨骺融合主要是由于雌激素的作用，而在男性中，大部分雌激素是由睾酮的芳构化作用产生的。因此，为了达到减缓骨骺融合的目的，治疗还应包括阻止睾酮芳构化为雌激素[18]。目前中医药疗法最有效的仍是治疗身高偏矮的患儿，而非该类由基因变异引起的器质性矮小[19]。

由于这种疾病非常罕见，人们对其治疗的长期效果知之甚少。醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate，CPA)和醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)历来用于治疗患有FMPP的男孩，并取得一定程度的效果。目前认为联合使用第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)，如阿那曲唑和抗雄激素药物(比卡鲁胺)是有效的且耐受性良好的疗法，推荐运用于治疗FMPP[20-21]。

治疗FMPP的药物按其作用机制以及作用部位可分为4类：(1)抑制性腺类固醇生成药物，如MPA；(2)抗雄激素药物，如螺内酯、CPA、比卡鲁胺；(3)P450酶抑制剂，如酮康唑；(4)AI，如睾内酯、阿那曲唑、来曲唑等。表1列出了应用于FMPP的药物、作用机制及其主要副作用。

表1 应用于家族性男性性早熟的药物

2.1 抑制性腺类固醇合成药物 MPA最早常与CPA联用来治疗包括McCune-Albright综合征在内的性早熟的药物。MPA具有抑制促性腺激素和抑制性腺类固醇合成的作用，其不良反应包括体质量增加、血压升高等，长期使用可引起骨矿物质丢失。20世纪80年代初有研究采用MPA治疗FMPP，早期患儿生长速率以及血清睾酮水平显著降低，但对改善患儿预期成年身高方面效果非常有限[22]。

2.2 抗雄激素药 螺内酯是一类弱雄激素拮抗剂，因其抗雄激素效果较弱，故多与其他一些药物如AI等联用治疗FMPP。报道的最常见的副作用是利尿作用和乳房触痛。其他不太常见的副作用包括头晕、头痛、恶心和乳房增大[23]。而这种治疗方案的主要问题是一天需多次服药，长期用药依从性差。

CPA是甾体类抗雄激素药，主要作用于雄激素受体，也有孕激素作用及抗雌激素活性，且无明显毒副作用。

比卡鲁胺原是用于治疗前列腺癌的强效非甾体类抗雄激素药物，可与雄激素受体结合而产生抑制作用，并加速雄激素受体降解。其选择性作用于外周雄激素受体，有单纯的抗雄激素作用，但无雄激素、雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性，几乎不影响血清黄体生成素和睾酮水平。口服用药，每日1次，2 mg/kg，但价格较高。一项多中心国际前瞻性研究表明比卡鲁胺与三代芳香化酶抑制剂联用于FMPP治疗1年后，13名FMPP男童生长速率以及骨龄和年龄之比下降，同时男性乳腺发育(42.9%)和乳房压痛(12.5%)是最常见的不良反应[24]。到目前为止，这项研究还没有发表长期结果。然而，1名男孩接受该联合疗法长达5年的病例报告证明该疗法具有良好的耐受性：在身高持续线性增长的情况下减缓骨龄进展，同时抑制第二性征发育[25]。

2.3 P450酶抑制剂 酮康唑有抑制肾上腺和性腺类固醇生物合成的作用。一项单独使用P450酶抑制剂治疗FMPP的研究报告治疗结果表明：它能有效抑制第二性征发育和改善最终成年身高，治疗结束后患者最终成年身高中位数为173 cm(四分位差距，IQR=14 cm)，接近目标身高中位数175 cm(IQR=9 cm)，显著高于预期成年身高中位数165 cm(IQR=12 cm)(P<0.01)[26]，但酮康唑存在安全性问题。轻微的不良反应包括男性乳腺发育、恶心、腹泻。肝毒性可以表现为轻微的转氨酶异常，也有少数可导致严重肝损害的报道。成人接受每日200 mg剂量，5%～17%患者可发生无症状的转氨酶可逆性轻度升高，其中有2.9%发展为肝炎。酮康唑既可以单独使用，也可以与其他药物(如芳香酶抑制剂)联合使用。通常以10～20 mg/(kg·d)的剂量给药3次。在患有FMPP的儿童中，有接受大剂量治疗(1 200 mg/d)并在剂量减少后逆转的儿童严重肝损害的病例[27]。

2.4 芳香化酶抑制剂 AI常用于雌激素受体阳性乳腺癌的治疗与高危妇女的乳腺癌预防[28]。AI的作用机制是阻止雄激素向雌激素转化。芳香化酶是雌激素生物合成的限速酶，以来曲唑和阿那曲唑为代表的第三代AI能与芳香化酶结合，可有效降低患儿体内雌激素水平。由于其高效性、专一性和可逆性，近年来作为新药用于FMPP男性身材矮小的治疗[29]。尽管AI在改善FMPP患者的最终成年身高方面有一定作用，其副作用包括脊椎畸形、血清高密度脂蛋白胆固醇水平的降低和红细胞增多症等，对生殖系统及骨代谢的长期影响仍不清楚[30]，因此有必要对其进行密切地跟踪，并且不建议常规使用AI来改善身材矮小FMPP的预期成年身高。AI治疗与FMPP患者的身高呈正相关，但干预和不干预的结果是不可预测的，因此临床医生在向家属咨询FMPP患者最终成年身高时仍需谨慎[31]。

基于以往的观察结果，抗雄激素药物和AI联合治疗的患者，治疗开始时身高显著超过预期成年身高[(173.8±6.9)cmvs.(164.9±10.7)cm，P<0.001]，同时临床上如继发中枢性性早熟，加用促性腺激素释放激素类似物是一种安全有效的方法[32]。综上所述，综合治疗后药物可控制性激水平、抑制第二性征、改善预期成年身高，FMPP用药选择为睾内酯+螺内酯、酮康唑+环丙孕酮、阿那曲唑+比卡鲁胺等方案，其优缺点见表2。

表2 家族性男性性早熟的用药方案

5 小结与展望

目前，FMPP在病因、发病机制和诊断及临床治疗上有一定的进展。迄今研究提示，不同种族背景的FMPP患者可能有不同的新的基因突变等，虽然已经鉴定出多种相关基因突变，但还没有深入的基因型-表型相关性研究，诊断方法也不够敏感。FMPP的发病率较低，目前的报道大多是单个病例报告，且患者遗传基础的变异度大，临床症状表现程度差异大，其预后以及转归往往不尽相同，故临床治疗方案缺乏共识，进一步深化研究亟待整合国内甚至国际相关资源，进行联合的、方法统一的多中心前瞻性研究，以寻求该罕见病的最佳治疗策略。