程敏，马敏江，崔小丽，邸伟，吕桦

脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）是黄瘤病中一种十分罕见的常染色体隐性遗传病，又称胆甾烷醇增多症，主要是由CYP27A1基因突变导致的，其可引起胆固醇27-羟化酶缺陷，此酶可参与胆汁酸的合成［1］，而人体内胆固醇的主要代谢途径就是形成胆汁酸并随胆汁排出体外，故此酶缺陷可引起胆汁酸代谢出现问题，从而导致胆固醇代谢产物在各个器官中积聚。目前，对于CTX的患病率还没有达成共识，但一项来自全球人口的大型成人队列的基因研究估计，CTX的发病率在南亚、东亚人群中最高，其次是北美、欧洲、非洲人群［2］。2018年日本的一项全国调查发现了40例CTX患者［3］。在美国，CTX的患病率估计为3/10万；在欧洲，西班牙人群CYP27A1基因突变率为1/80万，白种人群CYP27A1基因突变率约为1/5万［4-6］。据报道，CTX的发病年龄大小不一，诊断时的平均年龄为35岁；该病罕见且起病隐匿，其临床表现具有异质性，包括各种神经、非神经系统表现，可出现于婴儿期或成年期；CTX的主要临床表现包括早期双侧白内障（88%）、顽固性慢性腹泻（50%）、肌腱黄瘤（69%，最常累及跟腱，但也可累及手指和胫骨粗隆）和进展性神经体征（77%的患者有锥体束体征，62%的患者有小脑体征）［7］。目前血清胆固醇是CTX的重要生物标志物，通过基因检测发现CYP27A1基因突变可进一步证实其诊断［5］。本研究通过分析1例CYP27A1基因突变导致的CTX患者的诊疗过程，并结合文献对CTX的发病机制、临床表现、诊断及治疗等进行总结，以为后续临床工作提供经验指导。

1 病例简介

男性，38岁，以“左侧肢体活动不灵5年，加重1个月”于2021-09-04入住陕西省人民医院。患者5年前无明显诱因出现左上肢灵敏度减低，左下肢偶有行走拖曳，休息后稍缓解，不影响日常生活，无晨轻暮重，无感觉异常，无肌肉疼痛及局部肌肉萎缩，右侧肢体无明显异常，无发热、头痛、头晕，无恶心、呕吐，无大小便失禁，就诊于当地医院，给予对症治疗后症状较前好转。1个月前上述症状较前加重，性质同前，严重时左下肢持续性行走拖曳，伴左手爪型。患者4年前因视物模糊于当地医院诊断为双眼白内障，右眼已行手术治疗；既往血压增高1个多月，未服用降压药物。25岁结婚，未育。父母均为汉族，体健，否认近亲结婚。个人史及家族史无特殊。入院查体显示：右下肢及脊柱周围可见牛奶咖啡斑。神经系统查体显示：意识清楚，言语欠流利，高级智能查体检测正常，双眼球各向运动自如，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，辐辏反射正常；双侧额纹、鼻唇沟等深对称，伸舌左偏，咽反射减退；左上肢肌力Ⅴ-级，左下肢肌力Ⅴ-级，右上肢肌力Ⅴ级，右下肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常，双侧肱二头肌、肱三头肌、桡骨膜反射亢进（++++）；双下肢腱反射亢进，踝震挛阳性，共济及感觉系统查体无异常，双侧霍夫曼征及巴宾斯基征阳性，Romberg试验阳性，颈软，脑膜刺激征未引出。实验室检验显示：总胆汁酸26.1 μmol/L，三酰甘油5.15 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.92 mmol/L，胱抑素C 1.22 mg/L，同型半胱氨酸29.5 μmol/L，甘胆酸10.1 mmol/L，白细胞计数10.5×109/L，总前列腺特异性抗原4.09 μg/L，叶酸3.36 μg/L；尿常规、便常规、凝血四项+纤溶试验、输血前四项、脑钠肽、甲状腺功能、糖化血红蛋白、血管紧张素Ⅱ测定（放免）、24 h尿游离皮质醇测定、促肾上腺皮质激素、皮质醇节律试验、24 h尿儿茶酚胺检测均未见明显异常。影像学检查：（1）颅脑CT平扫显示：双侧额顶叶、双侧侧脑室旁及基底核区多发低密度影。（2）胸部CT平扫显示：双肺上叶胸膜下多发肺大泡。（3）颅脑MRI检查显示：①右侧额叶、基底核区见结节样长T1或短T2信号影，边界欠清晰，FLAIR上呈稍高或低信号；②双侧侧脑室旁、半卵圆中心白质区、基底核区、额顶叶皮质下白质区、背侧丘脑、脑桥、双侧小脑齿状核见多发片状、斑片状、斑点状稍长T1、T2信号影，FLAIR上呈稍高信号影，多考虑为遗传代谢性疾病〔如CTX、皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL）〕；③双侧眼眶内侧壁局限性凹陷；④弥散张量成像提示双侧皮质脊髓束、上纵束髓鞘损伤；⑤MRA提示左侧大脑前动脉A2段局限性狭窄可疑。肌电图检查显示：右侧腓总神经运动传导动作电位在趾短伸肌记录时波幅减低，但在胫前肌记录时波幅较对侧未见明显异常，余所检四肢运动、感觉神经传导未见明显异常。为排除脱髓鞘、代谢性疾病、遗传性疾病，行腰椎穿刺术，见无色清亮的脑脊液流出，压力为250 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa），脑脊液蛋白质为1 589 mg/L，脑脊液生化、脑脊液常规检查、一般细菌涂片检查（脑脊液）、特殊细菌涂片检查（脑脊液）和新型隐球菌荚膜抗原（脑脊液）均正常。为进一步明确病因，行基因检测，结果显示：平均测序深度为206.36 X，基因目标片段深度达20 X的覆盖率为97.99%，Q30＞90%，测量质量合格，见表1、图2。根据患者既往病史，现有症状、体征、检验结果、影像学检查结果及基因检测结果，可明确诊断为CTX。给予患者抗血小板聚集、降脂稳斑、降压、改善循环、脑保护、营养神经治疗。患者出院后，口服鹅去氧胆酸片0.25 g/次、3次/d，嘱患者规律口服6个月。于患者出院后第1、3、6个月对其进行电话随访，患者症状逐渐减轻，无明显不适。

图2 患者变异位点测序峰图Figure 2 Sequencing peak map of patient variant sites

表1 患者基因检测结果Table 1 Gene test results of the patient

2 讨论

CTX是一种罕见的遗传性脂质沉积病，呈常染色体隐性遗传，主要由固醇27-羟化酶缺乏引起，此酶的完全缺失可导致粪便和尿液胆汁酸的排泄增加，血浆胆固醇的生成增加。CTX的关键生化缺陷是CYP27A1基因的双等位基因突变导致的甾醇-27-羟化酶活性部分或完全丧失而引起胆汁酸合成中断。胆汁酸是胆固醇在肝脏中转化产生的，其在CTX中的缺乏会导致CYP7A1介导的7a-胆固醇羟化（该途径中的限速步骤）增加，从而导致7a-羟基-4-胆固酮-3酮升高，引起胆甾醇和羟化胆汁醇的过量产生及血液循环中胆固醇升高，升高的胆固醇淤积在包括晶状体及肌腱在内的各种组织中，导致白内障和各种肌腱黄瘤。虽然胆固醇也会在大脑中积聚，但是血-脑脊液屏障会阻止其从血浆转移到中枢神经系统［5，7-9］。

CTX患者的临床表现为进行性神经功能障碍（青春期后小脑共济失调、全身脊髓受累）、过早动脉粥样硬化和白内障，且身体多组织中大量沉积胆固醇和胆甾烷醇，特别是跟腱、大脑和肺。研究显示，CTX最常见的神经系统异常是皮质脊髓束异常，包括虚弱、反射亢进、痉挛、巴宾斯基征、共济失调、认知功能下降和步态不稳，其中认知功能下降常见于老年患者，但其他异常的临床表现在一生中逐渐加重［4］。本例患者主要的临床表现为左侧肢体活动障碍，双下肢腱反射亢进，踝震挛阳性，双侧霍夫曼征及巴宾斯基征阳性，Romberg试验阳性，这与当前报道的CTX的临床症状［10］一致。

CTX诊断的“金标准”是遗传分析，因此基因检测在明确诊断CTX中发挥着重要作用。美国国家脂质协会发表的科学声明强调了基因检测在脂质代谢紊乱中的潜在应用价值，包括CTX［11］。有研究确定了导致CTX的72种CYP27A1基因突变类型，包括57种单核苷酸突变和16种移码突变；此外，其还确定了另外29种具有致病潜力的生物信息学支持的遗传变异；其还指出，CYP27A1基因突变为杂合子的携带者一般无症状［12］。本例患者同样为CYP27A1基因突变为杂合子，其主要表现为肢体活动障碍。

CTX的标准治疗药物是鹅去氧胆酸，成人的用药剂量通常是250 mg/次、3次/d，随餐服用，儿童的用药剂量为5～15 mg/kg，2次/d或3次/d，随餐服用［13-14］。同时，应定期监测CTX患者肝转氨酶是否升高。美国的一项研究纳入了43例CTX患者（确诊时的平均年龄为3岁），对其进行鹅去氧胆酸治疗，平均随访8年，结果显示：治疗期间63%的患者胆固醇水平恢复至参考范围，91%的患者肝转氨酶水平恢复至参考范围，调整药物剂量后患者没有出现明显的肝脏问题；同时在治疗期间，57%的患者症状有所改善，20%的患者在后期病情继续恶化［14］。VERRIPS等［15］在两项回顾性队列研究中评估了鹅去氧胆酸治疗CTX患者的有效性和安全性，结果显示，35例患者体征和临床症状改善或保持稳定，血清胆固醇、7a-羟基-4-胆固酮-3酮水平下降；其支持采用鹅去氧胆酸对CTX患者进行长期治疗，并认为治疗是有效的且患者耐受性良好。此外，鹅去氧胆酸可能会降低骨质疏松和骨折的发生风险［16］。CTX是一种由胆汁酸合成障碍导致的罕见疾病，如果不治疗会导致病情进行性恶化和永久性残疾。因此，早期诊断和治疗是预防长期并发症的关键，且早期使用鹅去氧胆酸治疗可以改善患者神经症状，甚至逆转疾病进程。

作者贡献：程敏、马敏江进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理；程敏撰写论文；程敏、崔小丽、邸伟进行论文的修订；吕桦负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。