唐荣杰，赵伟，杨珊珊，杨芳，孙锋，廉秋芳

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感性密切相关的代谢性多系统疾病，被认为是代谢综合征在肝脏的表现形式［1-2］。近年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，NAFLD患病率大幅上升，至2018年已高达32.9%，现已成为中国慢性肝病的主要原因［3］。高血压作为不良心血管事件的危险因素，常与其他疾病共存。报道显示，约有49.5%的原发性高血压（essential hypertension，EH）患者合并NAFLD，且NAFLD患者高血压发生率明显高于普通人群［4］。甲状腺激素是维持脂肪代谢稳态的关键调节因子，研究显示，甲状腺功能减退患者NAFLD发生风险较健康受试者增加1.24倍，而补充选择性甲状腺激素β受体（thyroid hormone receptor β，THR-β）激动剂可有效降低甲状腺功能减退患者血脂异常、NAFLD发生率［5］。另外，有学者在甲状腺功能正常的老年人、2型糖尿病患者中研究发现，甲状腺激素水平与NAFLD明显相关［6-7］。然而，目前关于甲状腺功能正常的高血压患者甲状腺激素水平与NAFLD的关系研究甚少。基于此，本研究回顾性分析395例住院患者的临床资料，旨在探讨甲状腺功能正常的EH患者甲状腺激素水平与NAFLD的关系，以期为临床预防和早期治疗EH合并NAFLD提供依据。

1 对象与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）符合《中国高血压防治指南2018年修订版》［8］中EH的诊断标准：①在未使用降压药的情况下，非同日3次测量的诊室收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg；②既往有高血压病史，目前正在使用降压药，血压虽然＜140/90 mm Hg，仍应诊断为高血压。（3）促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平正常（TSH参考范围为0.27～4.20 mU/L，FT3参考范围为3.1～6.8 pmol/L，FT4参考范围为12.0～22.0 pmol/L）。排除标准：（1）继发性高血压者；（2）伴有糖尿病者；（3）有饮酒史或现在饮酒且累计乙醇摄入量男性≥20 g/d、女性≥10 g/d者；（4）近期应用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮质激素及其他影响血脂代谢的药物者；（5）伴有病毒性肝病、自身免疫性肝病、遗传性及其他因素引起的肝损伤者；（6）既往有甲状腺功能异常病史（如甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退）、甲状腺手术史、甲状腺激素替代治疗史者；（7）有严重器质性心脏病、心功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤病史者；（8）妊娠期妇女；（9）临床资料不完整者。

1.2 研究对象 回顾性选取2019年在延安大学咸阳医院心血管内科住院的甲状腺功能正常的EH患者395例，其中男224例〔平均年龄（46.8±10.8）岁〕，女171例〔平均年龄（54.0±10.2）岁〕。根据患者是否发生NAFLD，将其分为NAFLD组（n=185）和非NAFLD组（n=210）。NAFLD的诊断参考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［1］中的诊断标准：（1）临床诊断标准：①无长期饮酒习惯；②排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、肝豆状核变性、药物性肝病、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定性疾病；③出现不明原因的血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平和/或天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）水平持续升高半年以上。（2）肝脏超声检查符合以下3项中的2项即可确诊为NAFLD：①肝脏前场回声增强（“明亮肝”）；②肝脏远场回声衰减；③肝内管道结构显示不清楚。本研究经延安大学咸阳医院医学伦理委员会审核批准（审批号：YDXY-KY-2022-003）。

1.3 资料收集 收集患者临床资料，包括一般资料（年龄、性别、收缩压、舒张压、BMI）、实验室检查指标〔总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血尿酸（serum uric acid，SUA）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、ALT、AST、γ-GT、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平及甲状腺激素（TSH、FT3、FT4）水平〕。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料经正态性、方差齐性检验后，符合正态分布的以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析探讨甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 NAFLD组患者年龄小于非NAFLD组，BMI及TG、SUA、FPG、ALT、AST、γ-GT、TSH、FT3水平高于非NAFLD组，HDL-C水平低于非NAFLD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、收缩压、舒张压及TC、LDL-C、Scr、ALP、FT4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD影响因素的多因素Logistic回归分析 以甲状腺功能正常的EH患者是否发生NAFLD为因变量（赋值：是=1，否=0），以年龄、BMI及TG、HDL-C、SUA、FPG、ALT、AST、γ-GT、TSH、FT3水平为自变量（实测值），进行多因素Logistic回归分析（自变量的剔除标准为α=0.10，入选标准为α=0.05），结果显示，BMI及TG、SUA、ALT、AST、TSH水平是甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD的影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of NAFLD in EH patients with normal thyroid function

3 讨论

NAFLD是脂肪在肝脏细胞过度蓄积，并且排除大量饮酒或其他因素导致脂肪变性的病理综合征，组织学表现为肝脏脂质浸润超过5%，脂肪浸润伴发炎症以及肝细胞气球样变性、纤维化形成并最终导致肝硬化［9］。2020年，国际脂肪肝专家小组已将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD），以强调代谢因素在肝脏疾病中的作用［10］。代谢性激素——甲状腺激素可以增加脂肪酶活性，减少肝脏脂质沉积，对细胞代谢和能量平衡至关重要。一项荟萃分析显示，甲状腺功能减退与NAFLD发生呈正相关［11］。近来也有文献报道，甲状腺功能正常人群的甲状腺激素水平与NAFLD有明确的相关性［12］。而心血管疾病作为NAFLD患者死亡的主要原因，日益受到学者关注，有研究发现，NAFLD是韩国成年健康男性发生高血压的独立危险因素，且高血压发生率与NAFLD严重程度相关（OR=1.18）［13］。因此，探讨甲状腺功能正常的EH患者甲状腺激素水平与NAFLD关系对心血管疾病及NAFLD的防治有重要意义。

TSH由垂体释放，其与受体结合可作用于甲状腺，在甲状腺功能和发育中有重要作用，同时可以作用于肝脏和脂肪细胞，产生不同的生物学效应。本研究结果显示，NAFLD组患者TSH水平高于非NAFLD组，进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示，TSH水平升高是甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD的危险因素。CHUNG等［14］对1 614例甲状腺功能正常的受试者研究发现，TSH水平升高和NAFLD的发生有关；TAN等［15］研究发现，正常范围内血清TSH水平较高会增加NAFLD的发生风险，本研究结果与之相似。而另一项针对6 462例甲状腺功能正常的中老年人群的前瞻性研究显示，TSH水平越高，NAFLD发病率越低，本研究结果与之不同，分析原因为NAFLD的诊断标准及纳入的混杂因素不同，这可能导致研究结论存在差异，然而，这些结果仍提示正常范围内TSH水平变化与NAFLD密切相关，应早期关注这一指标。目前TSH水平影响NAFLD发生发展的具体机制尚不清楚，笔者推测可能涉及以下机制：（1）TSH作用于TSH受体，通过环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）途径增加肝脏固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）活性，导致肝脏细胞中TG的积累［16］。（2）TSH呈剂量依赖性地抑制成熟脂肪细胞中脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）mRNA的表达，进而抑制脂肪分解［17］。（3）TSH刺激肝脏细胞产生外泌体，进而影响细胞代谢、信号转导和凋亡等过程，这可能参与了NAFLD的发生发展［18］。

关于FT3水平与NAFLD的关系，有报道称，甲状腺功能正常的NAFLD患者FT3水平与肝脏脂肪变性的严重程度和肝脏纤维化程度呈正相关［19］。本研究结果显示，NAFLD组患者FT3水平高于非NAFLD组，然而多因素Logistic回归分析并未发现FT3水平是甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD的影响因素，这与LIU等［20］对1 773例甲状腺功能正常的体检者开展的一项横断面研究结果一致。而另有研究发现，在调整其他代谢参数后，住院2型糖尿病患者FT3水平与NAFLD独立相关，且随着FT3水平的升高，NAFLD发生率逐渐增高［21］。但本研究排除了患有糖尿病的患者，这可能是导致本研究结果与之存在差异的原因。

此外，本研究多因素Logistic回归分析还显示，BMI及TG、SUA、ALT、AST水平是甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD的影响因素，与既往研究结果［22-23］一致，其指出肥胖以及高尿酸血症均是NAFLD的独立危险因素。ALT、AST主要存在于肝脏细胞内，其水平升高提示肝细胞受损，肝脏功能降低，因此，对于NAFLD高危人群应同时重点监测ALT、AST水平。

综上所述，发生NAFLD的甲状腺功能正常的EH患者TSH、FT3水平较未发生NAFLD的患者高，且TSH水平升高是甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD的危险因素，而FT3、FT4水平可能与甲状腺功能正常的EH患者发生NAFLD无关。因此，在临床上对于甲状腺功能正常的EH患者，即使其TSH水平处于参考范围，仍需要考虑合并NAFLD的可能。然而，本研究仍存在一定局限性：首先，本研究为小样本量的回顾性研究，无法得出TSH水平和NAFLD之间的因果关联，需要进行大样本量的前瞻性研究进一步明确；其次，超声检查的灵敏度较差，只有超过33%的肝脏细胞发生脂肪变性时才能识别病变，且诊断结果容易受诊断者的主观影响；此外，本研究对象为住院EH患者，代表性有限，不宜将结论推广到整个高血压患者中。

作者贡献：唐荣杰进行文章的构思与设计、结果的分析与解释，撰写论文；赵伟、杨珊珊进行数据收集；孙锋进行数据整理、统计学分析；唐荣杰、廉秋芳进行论文的修订；杨芳负责文章的质量控制及审校；廉秋芳对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。