李 欢，吉训恋

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 是呼吸系统常见病，2018年发表的一项全国性横断面研究显示，中国慢性阻塞性肺疾病的患病率在40岁以上人群中达13.7%，估算我国患者数近1 亿人［1］。 COPD 的治疗是一个重大的公共卫生问题。 慢阻肺的急性加重（AECOPD）是指患者呼吸道症状急性恶化，文献报道慢阻肺患者每年急性加重次数在0.5 ～3.5 次左右［2-3］。 部分慢阻肺急性加重患者可在门诊治疗，病情较重者需住院治疗，若病情危急需尽快收住ICU，AECOPD 的及时有效治疗对于减轻疾病负担至关重要［4］。

除支气管舒张剂、 抗感染一线基础治疗外，糖皮质激素是慢阻肺急性加重治疗的重要手段［5］。 糖皮质激素的给药方式可分为吸入给药和口服、静脉全身给药。对于AECOPD 患者在进行糖皮质激素治疗时， 采取何种给药途径临床尚未统一，2021 年修订版的《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》建议：在中重度慢阻肺急性加重患者中， 全身使用糖皮质激素（glucocorticoids，GCS） 可改善第1 秒用力呼气容积（FEV1）及氧合状态。 与全身性糖皮质激素相比，雾化吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）不良反应较小， 可以替代或部分替代全身糖皮质激素，ICS 可作为慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者的起始治疗［6］。

临床关于AECOPD 患者GCS 给药方式的比较大多未区分程度和分组［7-9］。 因此，本研究根据我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》综合评估分组方法，在A、B、C、D 组不同严重程度患者中选择B、C 组AECOPD 患者为观察对象。 不纳入A、D 组是由于已有临床研究报道， 对于FEV1 小幅下降患者雾化吸入ICS 与全身治疗相比，在改善气流受限及动脉氧分压方面， 结果相似， 故不再纳入FEV1 小幅下降，症状少的A 组；D 组患者症状重、肺功能差，预计部分患者需重症监护病房治疗亦不纳入［10］。 血清趋化因子-19（CCL19）在慢阻肺患者气管内高表达，动物实验发现布地奈德可降低大鼠CCL19 的表达水平［11-12］。郝艳萍［13］报道，COPD 患者的细胞间粘附分子1 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）水平明显升高。本研究观察B、C 组患者在常规治疗基础上联合糖皮质激素不同给药途径治疗效果及对患者CCL19、ICAM-1 水平的影响。

1 对象与方法

1.1对象 选取2019 年1 月～2021 年6 月海口市人民医院治疗的COPD 患者资料，根据患者气流受限程度慢性阻塞性肺疾病全球倡议 （GOLD） 分级、慢阻肺患者自我评估测试（CAT）评分、改良版英国医学研究委员会（mMRC） 呼吸困难问卷评估分级、上一年因急性加重住院的次数，对患者进行分组［6］。 A 组：GOLD 1 ～2 级，CAT ＜10、mMRC ＜2、上一年急性加重次数≤1 次；B 组：GOLD 1 ～2 级，CAT≥10、mMRC≥2、上一年急性加重次数≤1 次；C组：GOLD 3 ～4 级，CAT ＜10、mMRC ＜2、上一年急性加重次数≥2 次；D 组：GOLD 3 ～4 级，CAT≥10、mMRC≥2、 上一年急性加重次数≥2 次。 B 组和C组入院时作为研究对象。

纳入标准：（1）年龄＞55 岁；（2）有读写能力，可独立完成相关问卷；（3）签署相关知情同意书。 排除标准：（1）患者入院前1 个月口服、静脉糖皮质激素治疗；（2）合并支气管哮喘、支气管扩张症、肺部肿瘤等肺部疾病；（3）合并严重心脑血管疾病、糖尿病病史；（4）需要机械通气者；（5）存在应用糖皮质激素禁忌证。

1.2方法 按照随机数表法将B 组和C 组患者再分为3 个亚组，全身给药组给予甲泼尼龙（南光化学制药有限公司， 国药准字：HC20160039）40 mg/d静滴；雾化吸入组给予布地奈德混悬液（阿斯利康国药准字：H20140475）2 mg/次，4 次/d；联合组甲泼尼龙40 mg/d 静滴、 布地奈德混悬液雾化吸入2 mg/次，2 ～3 次/d。 各组均配合持续低流量吸氧、支气管舒张剂、抗感染、祛痰等其他对症支持治疗。疗程5 d。

1.3观察指标 分别于入组时、治疗5 d 后使用便携式肺功能仪检测患者第1 秒用力呼气容积（FEV1）、 第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）。在患者停止吸氧30 min 后采集动脉血2 ml 送检，采用血气分析仪检测患者动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。 入组时及治疗5 d 后于清晨采集患者空腹肘正中静脉血，使用ELISA 法测定血清中CCL19、ICAM-1 水平。 记录患者的不良反应。

1.4统计学处理 采用SPSS 25.0 对数据进行处理，计量数据以（±s）表示，两组间数据比较，服从近似正态分布，组内比较行配对t检验，组间比较行独立样本t检验，3 组数据比较采用ANOVA 方差分析。 计数资料行χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者一般资料 共150 例患者入组，其中2 例出现院内获得性肺炎，3 例因出现呼吸衰竭转入重症监护，共145 例患者完成研究，其中B 组73 例，C组72 例。 C 组病程长于B 组，FEV1、FEV1/%pred、PaO2低于B 组，PaCO2高于B 组， 组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病患者一般资料［例（%），± s］

表1 慢性阻塞性肺疾病患者一般资料［例（%），± s］

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2.2患者治疗前后肺功能比较 治疗前，B 组和C组不同给药方式的FEV1 和FEV1/%pred 差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗5 天后， 各组FEV1 和FEV1/%pred 均升高，B 组不同给药方式差异无统计学意义；C 组全身给药和联合给药的FEV1 和FEV1/%pred 高于雾化吸入，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后肺功能比较（± s）

表2 慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后肺功能比较（± s）

注：与雾化吸入组比较，aP ＜0.05

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2.3治疗前后动脉血气指标比较 治疗前，B 组和C 组不同给药方式的PaO2和PaCO2差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，各组PaO2升高，PaCO2降低，不同给药方式间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4治疗前后CCL19、ICAM-1 水平比较 治疗前，B 组、C 组不同给药方式CCL19、ICAM-1 水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后不同给药方式CCL19 水平差异无统计学意义（P＞0.05）。B 组联合给药的ICAM-1 水平均低于全身给药和雾化吸入组，C 组全身给药和联合给药的ICAM-1 水平低于雾化吸入组，差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后CCL19、ICAM-1比较（± s）

表3 慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后CCL19、ICAM-1比较（± s）

注：与雾化吸入组比较，aP ＜0.05，与全身给药组比较，bP ＜0.05

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2.5不良反应发生率比较 B 组和C 组雾化吸入不良反应发生率分别为12.5%和8.69%， 均低于全身给药和联合给药方式的不良反应发生率，差异有统计学意义（P＜0.05），联合给药的不良反应发生率高于全身给药，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 慢性阻塞性肺疾病患者不良反应发生率［例（%）］

3 讨论

COPD 急性加重多与感染有关，抗感染治疗能杀灭致病病原体， 但无法阻止炎性因子分泌所引发的一系列生物化学连锁反应带来的急性炎症反应［14］。 糖皮质激素能对多个参与炎症反应的环节产生影响，可以广泛抑制炎症反应，与抗生素配合共同发挥作用。 但是，糖皮质激素升高血糖、导致骨质疏松等不良反应亦不容忽视， 尤其是COPD急性发作以老年患者居多，常合并慢性疾病，机体抵抗力差，不良反应对机体损害更为严重，更应慎重选择治疗方案。

根据既往研究成果，本研究选择综合评估分组为B、C 的患者为观察对象， 并比较了全身激素、雾化吸入、二者联合3 种不同的给药方式［10］。 结果显示，治疗5 d 后，B 组和C 组患者3 种不同给药方式的FEV1、FEV1%pred 均升高，B 组3 种给药方式治疗后肺功能指标组间差异无统计学意义，C 组全身治疗及二者联合治疗后肺功能指标改善优于雾化吸入，差异有统计学意义。 这可能是由于C 组患者肺功能较差，雾化吸入难以保证局部ICS 在肺内的沉积量故效果不佳，此外，该类患者通常伴有FEV1的快速下降， 全身炎症反应使机体状况急速恶化，在住院早期全身使用糖皮质激素与单纯雾化吸入相比，能更好地控制急性炎症反应，改善FEV1。

炎症反应是COPD 急性发作的中心环节，趋化因子是一类小分子蛋白，可促进动物体内炎症部位白细胞的激活和黏附，康晓燕［15］发现，支气管哮喘患者的血清趋化因子CCL19 普遍呈高表达，且随着病情不断加重，CCL19 水平亦升高。 本研究结果显示治疗后各组CCL19 水平均下降，但组间差异无统计学意义。细胞间黏附分子-1 是位于细胞膜表面的大分子糖蛋白，可促使白细胞贴壁、聚集、激活淋巴细胞，其在支气管上皮细胞的表达最强，且支气管上皮细胞只有ICAM-1 一种黏附分子， 支气管的表达量与血液中可溶性的黏附分子-1 高度一致。本研究发现，B 组联合给药的ICAM-1 水平均低于全身给药和雾化吸入组，C 组全身给药和联合给药的ICAM-1 水平低于雾化吸入组，C 组不同给药方式的ICAM-1 水平变化与肺功能改善情况一致。 B 组联合给药方式降低血清ICAM-1 水平效果不仅优于雾化吸入也优于全身单独给药，可能是由于吸入维持了肺局部糖皮质激素的浓度，联用能更好发挥其支气管局部抗炎及抗纤维化作用，ICAM-1 在支气管上皮细胞强表达， 推测对于肺功能改善明显的B组，其反应较为迅速显著。

比较本研究不同给药方式的不良反应， 全身用药和联合用药的不良反应发生率高于雾化吸入，差异有统计学意义，联合用药略高于全身用药，但差异无统计学意义。除胃部不适等不良反应外，糖皮质激素除可促进糖异生，引起血糖升高，因此对于急性加重尤其是老年AECOPD 患者，应减少患者总糖皮质激素量，谨慎选择给药方式。C 组全身与二者联合治疗后对肺功能、血气、CCL19、ICAM-1 水平改善的效果接近， 但联合给药的不良反应发生率高于全身给药，该组患者选择全身给药方案更为合理。

总之，对于COPD 综合分组为B 组的患者急性加重期时可选择雾化吸入糖皮质激素，效果与全身用药接近。 C 组患者首选全身使用糖皮质激素可迅速改善肺功能、降低ICAM-1 水平，在用药过程中应严密监测患者不良反应，及时调整用药方案。