安万花 王万里 郭淑利 王松云 王慧睿

郑州大学附属洛阳中心医院血液内科，河南洛阳 471009

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）髓外浸润以肝、脾、淋巴结和肾脏多见，中枢神经系统（central nervous system，CNS）受累是髓外浸润中一种少见的并发症，发生率约为1%，缓解期发生CNS 浸润的报道更为少见，极容易误诊，延误病情[1-3]。CNS 受累通常是源于颅顶、颅底及硬脑膜等的骨损害，向外突出形成颅内生长的骨肿瘤，但也有部分患者通过血行转移直接侵犯脑实质，表现为单一或多发的病灶[4]。现报道郑州大学附属洛阳中心医院（以下简称“我院”）诊治的1 例MM 缓解期并发CNS 浸润患者，应用伊布替尼单药治疗后取得一定效果，将本患者资料进行回顾性总结和分析，并结合相关文献，讨论CNS 侵犯的MM特点和治疗方案，以期提高临床医师对MM 合并CNS浸润的认识水平和开阔新的诊疗思路。

1 病例资料

患者，女，56 岁，因“胸痛20 d”于2019 年6 月就诊于我院血液科，入院时查体阳性体征为胸骨压痛（+）。查血白细胞15.8×109/L，血红蛋白117 g/L，血小板105×109/L。白蛋白24.1 g/L，球蛋白44.6 g/L，Ca2+2.68 mmol/L，乳酸脱氢酶492 U/L，血清β2-微球蛋白13.06 mg/L，肌酐268 μmol/L，降钙素原0.78 ng/ml，血尿免疫固定电泳示IgG-Kappa 型单克隆免疫球蛋白条带。肋骨处（右侧）包块活检示：浆细胞骨髓瘤。免疫组化结果显示：CD138+，CD38+，CD79a+，Kappa+，Ki67+（80%），CD20-，CD21-，CD3-，CK-，Cyclin-D1-，Lambda-，Vimentin-。骨髓细胞学提示：骨髓瘤细胞占40%；骨髓活检+免疫组化示：肿瘤细胞占90%，表达CD138，CD56，CD20，MUM-1，符合浆细胞肿瘤。骨髓流式细胞学可见约14.8%浆细胞，其免疫表型为CD38+，CD138+，CD19-，CD56-，CD20-，CD33-，CD81-，CD27-，CD117-，胞内免疫球蛋白Kappa 轻链限制表达。荧光原位杂交技术示：RB-1 基因缺失阳性，1p32基因缺失阳性，1q21 扩增阳性，IgH 基因重排阳性。染色体核型：41，XX，-X，del（1）（p32），+de1（1）（p13），add（4）（q35），del（9）（q22），de1（10）（p13），add（11）（p15），-13，der（14），-15，-15，-19，-21，inc[16]/46，XX[3]。胸部CT 示：双侧肋骨、肩胛骨、胸椎多发骨质破坏，考虑转移瘤。颈胸腰椎MRI 示：枕骨、胸骨、颈胸腰椎体及其附件、骶椎、双侧髂骨、双侧肋骨多发异常信号并T7椎体压缩、椎旁软组织肿块，考虑转移瘤及斜坡肿瘤性病变。PET-CT 示：颅骨，双侧肱骨，右侧锁骨，双侧肩胛骨，胸骨，双侧多根肋骨，颈、胸、腰、骶多个椎体及附件，骨盆诸骨，双侧股骨可见多发斑片状、穿凿样、虫蚀样骨质破坏区（其中枕骨斜坡及右侧第3 前肋伴软组织肿块形成），糖代谢不同。依据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020 年修订）》[5]诊断为MM 的IgG-κ 型，DS 分期ⅢB 期，ISS 分期Ⅲ期，R-ISS 分期Ⅲ期。确诊后给予全身PCD 方案（硼替佐米2.0 mg，第1、4、8、11 天；环磷酰胺0.45 g，第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12 天）化疗，4 个疗程后，患者临床症状明显好转，血清和尿免疫固定电泳转阴，骨髓涂片未见浆细胞，各项实验室检查基本正常，右侧软组织病灶消失，斜坡占位无明显变化，疗效评估达完全缓解。

继续PCD 方案巩固化疗1 个疗程，单药环磷酰胺3 g/m2动员，自体造血干细胞采集，共采集MNC 10.07×108/kg、CD34+细胞10.04×106/kg。拟行自体造血干细胞移植，患者突发言语不清，右手麻木，间断头痛伴意识障碍，颈部不适，查体：伸舌左偏。行腰穿：颅内压＞400 mmH2O（1 mmH2O=9.8 Pa），脑脊液生化：葡萄糖5.1 mmol/L，氯114.9 mmol/L，蛋白825.3 mg/L。脑脊液涂片示：浆细胞存在。流式结果提示，送检脑脊液可见约90.1%的单克隆浆细胞，其免疫表型为CD38+，CD138+，CD19-，CD56+，CD33-，CD20-，胞内免疫球蛋白Kappa 轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞。复查头颅CT+MRI：排除脑出血、脑梗死，斜坡占位无明显变化。根据病史及相关检查诊断为MM 累及CNS。由脑脊液涂片和流式细胞学检查，遂将化疗方案更换为替莫唑胺+IRD 方案（替莫唑胺200 mg，第1～5 天；伊沙佐米4.0 mg，第1、8、15 天；来那度胺25 mg，第1～14 天；地塞米松20 mg，第1、2、8、9、15、16 天），鞘内注药1 次/周，共5 个疗程。4 个疗程后，疗效评估达完全缓解。随后行Hyper-CVADB 方案全身化疗，具体：甲氨蝶呤1.5 g，第1 天；阿糖胞苷3 g，q12h，第2～3 天，甲氨蝶呤应用12 h 开始亚叶酸钙解救，15 mg/m2，q6h，共8 次，化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制合并感染。再次更换化疗方案为伊布替尼+来那度胺+地塞米松等对症支持治疗，具体伊布替尼420 mg/d，来那度胺25 mg，第1～21 天，q28。随后，患者再次出现头痛并视物模糊，复查头颅增强MRI 提示颅内多发转移瘤（图1），患者家属放弃住院治疗，出院后持续口服伊布替尼420 mg/d，3 个月后死亡。

图1 头颅MRI 增强示颅内多发转移瘤

2 讨论

MM 的骨髓瘤细胞通常局限于骨髓微环境进行增殖。MM 患者可以在诊断时即合并CNS 浸润，也可以在MM 治疗过程中随着疾病进展而出现，但缓解期CNS 浸润是一种罕见现象[6-7]。CNS 受累的MM（central nervous system invasion in multiple myeloma，CNSMM）难以诊断，定义为脑脊液、脑膜或脑实质内浆细胞的浸润[8]。CNS-MM 预后很差[6,9]，这可能是由于鞘内治疗和放疗的有效性差，以及化疗药物难以穿透血脑屏障作用于CNS 的骨髓瘤细胞。在此，本文讨论CNS-MM 的临床特征、辅助检查及治疗，并强调患者在就诊时出现神经系统症状，考虑这种少见并发症的重要性。

CNS-MM 临床表现及其广泛，当MM 患者出现神经系统症状及体征时，首先，及时与脑血管疾病相鉴别；其次，考虑到治疗药物相关毒性作用，如沙利度胺、硼替佐米等药物可引起相关神经病变；同时，更要考虑到并发CNS 浸润的可能性。发生CNS 浸润时，脑脊液检查表现为压力增高，脑脊液细胞数增多、乳酸脱氢酶及蛋白升高，但缺乏特异性。确诊CNS-MM 直接依据是开颅取肿物病理活检，但手术风险较大。在脑脊液中检测到恶性浆细胞是CNS-MM 标志，但脑脊液阴性并不能排除诊断。流式细胞术可用于骨髓瘤患者的诊断和微小残留检测并被一些学者强烈推荐[10-11]。本例MM 患者经治疗达完全缓解后，疾病进展，进一步完善脑脊液流式检查可见约90.1%的单克隆浆细胞，且免疫表型为CD56+、CD19-，而正常的浆细胞表型CD56-、CD19+[12]，故诊断为MM 并发CNS浸润。有文献报道[12-14]，从MM 到CNS 受累的平均潜伏期为15 个月，13 号染色体易位和缺失是CNS-MM最常见的染色体异常并预后不良。本例中年女性患者，一是MM 进展为CNS 浸润潜伏期是6 个月，此潜伏期甚短；二是存在13 号染色体的缺失及染色体复杂核型异常高危，最终诊断为CNS-MM，并迅速恶化。

目前CNS-MM 的最佳治疗方案尚不清楚，需要探索更加安全、有效的药物进行个体化治疗[15]。多模式治疗方法包括全身化疗、鞘内注射、局部放疗。Jurczyszyn 等[6]发表的172 例CNS-MM 患者的多中心回顾性研究，强调了全身化疗联合任何治疗策略的重要性。既往研究报道，苯达莫司汀和玛利佐米等药物能够渗透血脑屏障，单药或联合其他化疗药物和大剂量放疗治疗CNS-MM 是有效的[16-18]。关于局部放疗，研究显示只有当与新药联合作为辅助治疗时，局部放疗才能明显提高生存率[19]。也有文献报道[20-21]，嵌合抗原受体T 细胞疗法可用于CNS-MM 的治疗。但综上治疗方案，疗效并不理想，患者可能会在治疗过程中死亡或缓解后很快复发。在此，本例患者确诊CNS-MM后，应用替莫唑胺+IRD 方案治疗4 个疗程后，复查血清蛋白电泳、骨髓涂片、脑脊液蛋白电泳及流式微小残留均阴性，疗效评估达完全缓解。最后一次入院患者出现颅内多发转移瘤，出院后口服伊布替尼单药，3 个月后死亡。国内外研究报道中位总生存期为3～5 个月[22-23]，本例患者确诊CNS-MM 后10 个月死亡，生存期较长的原因可能与发现MM 多发脑转移后应用伊布替尼单药治疗有关。近年来也有一些临床研究印证了伊布替尼在复发难治性MM 患者中的疗效[24-25]。

总之，本文对此例MM 缓解期合并CNS 浸润的患者作报告，当MM 患者治疗过程中出现神经系统受累症状、高肿瘤负荷等高危因素时，临床医师必须高度重视，及早诊断，及早治疗。提议当患者疾病处于终末期时，伊布替尼单药或联合应用无疑是可以尝试的治疗选择，当然还需多中心、多病例进一步论证。