施晓军 谭祥 章晓思 张贤翠 李军祥

北京中医药大学第二临床医学院，北京 100078

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver dis- ease，NAFLD）是一种除外饮酒和其他明确肝损伤因素，与遗传易感和胰岛素抵抗相关的代谢相关性肝病[1-2]。近年来，NAFLD 发病率逐年上升。一项全球流行病学研究[3]表明，2018 年全球患病率在25%左右，我国的患病率约为29%，NAFLD 现已取代病毒性肝病成为全球第一大慢性肝病。然而，目前尚无药物被批准直接用于NAFLD，对于本病的治疗主要是减少疾病相关的危险因素，如改变不良生活习惯、减重手术以及针对代谢综合征和肝损伤的药物治疗等。中医药治疗本病有其独特的优势，研究表明，中医药能有效改善胰岛素抵抗，降低肝脏脂质沉积和减轻肝脏炎症[4-5]。国家专利数据库由国家知识产权局主办，收录了我国自1985 年以来公布的全部专利信息。该数据库所纳入的专利复方大多通过了基础实验或临床试验验证，是一类具备临床实用性的中药处方。本研究通过检索专利数据库，提取治疗NAFLD 的中药复方数据，探讨其用药规律，以期为中医药治疗NAFLD 提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

在专利数据库（http：//pss-system.cnipa.gov.cn）高级检索界面，以“非酒精性脂肪性肝病”“中药”“方剂”为关键词，检索从建库至2021 年7 月所有治疗NAFLD的中药复方，获得原始数据。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①治疗NAFLD 的中药复方专利包括中药提取物；②专利复方有明确的中药组成，包括少数民族医药。

1.2.2 排除标准 ①保健品、食品类专利；②代茶饮、酒、饮料类专利；③剂型为外用制剂专利；④中药复方中包含西药或中成药处方；⑤提取物来源不明。

1.3 数据规范及录入核对

参考《中华人民共和国药典》[6]和《中药学》[7]对录入的中药名称进行规范化处理，如“白芍药、炒白芍”规范为“白芍”，“元胡”规范为“延胡索”。

数据录入核对由3 人完成，其中2 人根据遴选标准独立进行文献筛选，并将数据提取至Excel 表。经2 人交叉核对数据无误后，导入古今医案云平台“手动录入标准库”，第3 人对Excel 和古今医案云平台进行比对，无误后进行医案规范化处理，随后加入分析池。

1.4 统计学方法

使用古今医案云平台（V2.3.8）“数据挖掘分析”模块对分析池中数据进行统计分析。分析内容包括中药频次统计、属性统计、配伍关联分析、聚类分析和复杂网络分析。

2 结果

根据遴选标准，删除重复专利后共纳入专利127 项，涉及药物317 味，总频次1285 次。

2.1 用药频次统计

用药频次分析结果显示用药频次＞10 次的中药有31 味。见表1。

表1 治疗非酒精性脂肪性肝病中药复方用药频次分布（频次＞10 次）

2.2 用药属性分析

2.2.1 性味归经 中医属性分析结果显示，药性以温、微寒为主；药味以苦、甘、辛最为常见；归经主要为肝经，其次为脾经、胃经和肺经。见表2～4。

表2 药性频次分布

表3 药味频次分布

2.2.2 用药功效 对中药进行功效统计后发现功效出现频次＞70 次的共有3 项，由高到低依次是清热解毒（88 次）、化浊降脂（88 次）和利水渗湿（74 次）。

2.3 中药配伍分析

对纳入的专利处方进行中药配伍关联分析，设置支持度≥0.14，置信度≥0.5，得到药物配伍关联9 条。见表5。

表5 中药配伍分析

表4 归经频次分布

2.4 聚类分析

对频次＞20 次的14 味中药进行聚类分析，距离类型为绝对值距离，聚类方法采用最长距离法，以最长距离50 为界对中药分组，得到3 组聚类组合。见图1。

图1 中药聚类分析（频次＞20 次）

2.5 复杂网络分析

使用复杂网络分析功能，提取治疗NAFLD 的核心药物组成。设置边权重＞30，得到核心药物组成：柴胡、白芍、茯苓、白术、泽泻、丹参、决明子和净山楂。见图2。

图2 中药专利复方核心药物组成网络

3 讨论

NAFLD 属于中医学“肝癖”“胁痛”“癥瘕”等范畴[8]，其病因主要包括过食肥甘、劳逸失度、情志不调、久病体虚及禀赋不足等[9]，病位在肝，与脾、肾关系密切。肝体用失调为本病的主要病机特点，“痰、湿、浊、瘀、热”是其病理要素[10-11]。

由中药频次分析结果可知，频次＞40 次的有丹参、净山楂和泽泻。其中丹参出现频次最高，《本草从新》认为丹参“气平而降……破宿血，生新血，功兼四物……治癥瘕，血虚血瘀之候”，丹参不仅有破癥瘕之效，更能活血养血以化瘀。现代研究表明，丹参具有降血脂、改善微循环及肝功能等作用[12]，有利于调节NAFLD 的血脂异常，延缓本病的进展。净山楂，《本草经疏》言其“长于化饮食，健脾胃，行结气，消瘀血”。药理研究显示，山楂的多种成分能通过多途径发挥降脂保肝作用[13]，如山楂酸能抑制氧化应激损伤，减轻肝细胞的脂质累积[14]；来自山楂的一种苯丙烷衍生物能够诱导HepG2 细胞发生保护性自噬等[15]。泽泻长于利水化湿，能祛除本病“湿、痰”的病理因素，以治其标。中医理论及现代药理研究均提示，治疗本病需重视丹参、山楂、泽泻的合理运用。

用药属性分析表明，治疗NAFLD 常使用“温、平、微寒”等平和之药。本病病程较长，症状常常轻微，故用药亦须平和，若予大寒大热之品，恐有伤正之虞。药物归经主入肝、脾、胃及肺经，与本病的病位认识基本一致。《景岳全书·脾胃》认为脾胃“一运一纳，化生精气”，故脾与胃常相兼而治。另外，结果显示肺经之药相对较多，中医学认为肝生于左而肺藏于右，左主升而右主降，肝升肺降，可调节一身之气，气行则水湿尽去，有助本病恢复。药味以苦、甘、辛为主，《素问·藏气法时论》言“肝苦急，急食甘以缓之……脾苦湿，急食苦以燥之……肝欲散，急食辛以散之，用辛补之”，共奏辛开苦降、补散并用之效，切合NAFLD 肝体用失调的病机关键[11]。

用药功效分析显示，清热解毒和化浊降脂类中药的使用频次最高。对本病的中医认识，古今医家多从脾虚肝郁、痰湿瘀血论治，如张声生认为肝郁脾虚是本病的核心病机，治疗以调肝理脾为主[16]；陈建杰提出本病的三期论治法，即早期疏肝解郁，中期利湿化痰，晚期活血化瘀[17]；国医大师周仲瑛则重视痰湿瘀滞在本病发生、发展中的作用，复合疏肝理气、清化痰湿、活血消浊等法，自拟十味脂肝汤加减治疗本病[18]。从热毒论治的医家较少，如王彬等[19]认为浊毒贯穿本病始终，可分为血浊内蕴、毒损肝络、毒瘀互结三期。本研究结果初步提示，清热解毒药的使用较为广泛，故治疗时不应忽视热毒、浊毒对疾病发生及发展的影响。

药物配伍的关联分析结果显示，本病常使用山楂与泽泻、山楂与丹参、泽泻与丹参的配伍组合。山楂健胃消食，活血散瘀，泽泻利水渗湿，兼以泻热，两药相伍，既能健脾胃以助血气运化，气行则水饮散，血行则瘀血消，又能利小便，给邪以出路，扶正与祛邪同用。丹参能活血祛瘀，与山楂相伍，以增强活血化瘀之力；丹参与泽泻配伍，针对本病的“瘀、湿，热”，活血祛瘀，利水泻热。研究表明，山楂、丹参和泽泻的提取物可明显减轻高脂血症大鼠血清总胆固醇、三酰甘油水平，有效预防大鼠高脂血症的形成，同时能提高肝脏抗氧化活性，减少肝细胞凋亡，改善肝功能[20-23]，防治本病。

从聚类分析结果来看，NAFLD 常见用药可分为3 组。第1 组丹参、山楂、泽泻，3 药共奏活血利水之功。第2 组茵陈、陈皮、甘草、黄芪以补益为主，兼以化湿，黄芪、甘草能益气健脾，复脾升清之能，陈皮、茵陈能燥能化，使脾湿尽去，复其运化之功，四药配伍，本标并治，共同恢复脾土运化升清之职。第3 组的柴胡、白芍、白术、茯苓、荷叶、决明子、枸杞子以疏肝健脾为主，配合降脂化浊，其中柴胡、白芍、白术、茯苓是逍遥散的主要组成。临床研究[24-25]表明，在常规西药治疗基础上加用逍遥散可有效降低血清谷丙转氨酶和胆固醇水平，延缓肝脏组织学变化。

复杂网络分析显示其核心方药组成：柴胡、白芍、茯苓、白术、泽泻、丹参、决明子和山楂。本方以逍遥散加减为用，其中，柴胡疏肝以升肝阳，配白芍荣血以养肝体，一散一收，复肝体用之和；茯苓、白术健脾除湿，以培土扶木。泽泻利水化湿，丹参、山楂活血化瘀，决明子清肝热、降脂化浊。本结果与中医共识意见基本一致，对于本病的治疗，以疏肝健脾缓图其本，同时注重“痰、湿、瘀、浊、热”等病理因素的调节，以治其标。

综上，本研究通过挖掘NAFLD 的中药专利复方，得到了治疗本病的高频用药、常用药性、药对组合及一首核心组方，为临床治疗NAFLD 提供了一定的用药参考。