宛新安 周勤 李卓芳 陈昊 刁海霞

安徽省芜湖市第二人民医院肿瘤放疗科，安徽芜湖 241000

根据文献报道由于早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）临床表现无显著症状，近75%患者就诊时即处于中晚期，出现食欲缺乏、持续疲劳、咳血等现象[1-2]。化疗是临床中常用于治疗癌症的手段之一，效果突出但具有较为严重的毒副作用，不利于患者预后[3]。近年来，分子靶向药物在NSCLC 中得到广泛使用，能明显提升疾病控制效果，其最大发挥了高效低毒的优势[4-5]。但对于不能耐受化疗且无靶向治疗靶点或者一二线化疗、靶向治疗失败的患者，无标准方案。安罗替尼是中国自主研发的新型多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制酪氨酸激酶，使肿瘤新生血管的活性大幅降低，阻止肿瘤生长[6-7]。本研究探讨晚期NSCLC 患者应用盐酸安罗替尼的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择安徽省芜湖市第二人民医院2018 年6 月至2021 年5 月收治的二线及以上治疗晚期NSCLC 患者80 例。纳入标准：①确诊为晚期NSCLC；②西医参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[8]中的诊断标准。排除标准：①未接受过系统性治疗；②具有基础高血压疾病且控制不佳；③存在大咯血风险。按照随机数字表法分为两组，各40 例。观察组男27 例，女13 例；年龄48～82 岁，平均（67.85±8.45）岁。对照组男29 例，女11 例；年龄49～80 岁，平均（66.97±7.93）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组患者给予盐酸安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，12 mg/粒）治疗，12 mg/次，1 次/d，连续给药14 d，停止7 d，即21 d 为1 个疗程，治疗2 个疗程后进行血尿常规以及肝功能等检验，并进行CT 检查，观察患者病情，疾病控制且不良反应可以耐受的患者，持续用药，研究者认为患者不适合继续用药或疗效评价为疾病进展（progressive disease，PD）时研究结束。注意对于疗程中出现漏服药物的患者，确认其距离下次用药时间＜12 h，无需补服。

对照组患者给予最佳支持治疗，具体包括抗感染、止痛、营养支持、输血以及为控制咳嗽、咯血、呼吸困难等症状进行的姑息放疗。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 治疗后6 周，依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）[9]，完全缓解（complete remission，CR）：靶病灶消失≥4 周，肿瘤标志物检测恢复正常；部分缓解（partial remission，PR）：病灶体积比治疗前<30%且维持治疗4 周；PD：病灶体积>20%；疾病稳定（stable disease，SD）：处于PR 和PD 之间。客观缓解率（objective response rate，ORR）为CR 与PR 之和占总数的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR、PR 和SD 之和占总数的比例。

1.3.2 卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分 KPS 评分标准：正常，无症状和体征（100 分）；有轻微症状和体征（90 分）；勉强进行正常活动（80 分）；能自理但不能维持正常生活（70 分）；大部分自理，偶尔需要帮助（60 分）；常需要人照料（50 分）；不能自理，需要特别照顾（40 分）；严重不能自理（30 分）；病重，需要住院和积极的支持治疗（20 分）；重危，临近死亡（10 分）；死亡（0 分）[10]。

1.3.3 肿瘤标志物及安全性情况 记录癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）水平及不良反应发生情况。CEA 和CYFRA21-1 检测用电化学发光法，仪器采用罗氏公司配套试剂，均按说明书操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 进行数据统计，计量资料以均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料以例数或百分率表示，比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

观察组ORR、DCR 高于对照组（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后肿瘤标志物比较

治疗前，两组CEA、CYFRA21-1 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组CEA、CYFRA21-1水平低于治疗前，且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肿瘤标志物比较（ng/ml，）

表2 两组治疗前后肿瘤标志物比较（ng/ml，）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05。CEA：癌胚抗原

2.3 两组治疗前后KPS 评分比较

治疗前，两组KPS 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组KPS 评分高于治疗前，且观察组高于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后KPS 评分比较（分，）

表3 两组治疗前后KPS 评分比较（分，）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05。KPS：卡氏功能状态

2.4 两组不良反应发生情况比较

观察组手足综合征、蛋白尿、高血压、口腔黏膜炎发生率高于对照组（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

NSCLC 发生率占肺癌的80%，患者常因症状不明显，贻误最佳医疗时机，导致5 年生存率为8%～13%[11]。国内外尚无根治肺癌之法，在Ⅰ、Ⅱ期及部分经选择的ⅢA 期治疗中，一般采用手术、放疗及化疗联合等铂类为基础的双药标准方案，但临床有效率为20%～30%[12]。近年来，NSCLC 发生率逐年升高，延长生存期，提升生活质量成为临床研究重点[13-14]。

根据NSCLC 的病理基础，其增殖、分化、转移与蛋白酪氨酸激酶介导的信号通路存在密切的联系，因此欲抑制肿瘤生长，需要切断其通路和联系。有关个体的分子靶向被广泛应用，为NSCLC 治疗提供了新的方向[15-16]。盐酸安罗替尼胶囊是中国自主研发的新药，首批被批准应用于肺癌的治疗药物，其作用靶点包括血管内皮生长因子受体2、血小板衍生生长因子受体α/β、成纤维细胞生长因子受体1/2/3，相较于其他小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点更全，半数抑制浓度更低，能明显抑制靶点部位的肿瘤新生血管的生成，诱导肿瘤细胞的凋亡[17-21]。

安罗替尼能够与受体细胞内ATP 位点结合，抑制酪氨酸激酶活性，阻碍微小血管形成，抑制肿瘤血管的发生、发展。本研究结果显示，安罗替尼治疗期间观察组ORR 为62.50%，DCR 为92.50%。提示安罗替尼能够有效控制病灶进展，通过与血管内皮生长因子受体2 结合发挥抗肿瘤血管生成的作用，有助于提高晚期NSCLC 患者的ORR、DCR[22]。

本研究结果显示，治疗前，两组KPS、CEA、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义（P >0.05）；治疗后，观察组KPS 评分升高，CEA、CYFRA21-1 水平降低，提示原因可能在于安罗替尼给药方便，且使用时3 周为1 个疗程，用药有7 d 间隔，有助于提升患者用药耐受性，对血管内皮生长因子的亲和性较高，有助于破坏肿瘤现有营养输送微血管，提高KPS 评分，从而抑制肿瘤发展[23-24]。

根据相关研究报道指出，观察组不良反应发生率从高到低依次为高血压（45.00%）、蛋白尿（37.50%）、恶心呕吐（32.50%）、白细胞减少（30.00%）、手足综合征（25.00%），且高于对照组。提示安罗替尼在用药中可能造成一氧化氮及前列腺素下降，活性氧合成增加，引起高血压、手足综合征、口腔黏膜炎等，因此，应注重对血压的管控，降低血压升高风险[25]。本研究结果显示，安罗替尼具有一定的肝肾毒性（2.5%），蛋白尿增多，可能与药物代谢过程中抑制血管内皮生长因子及其受体有关，影响机体正常代谢，包括脂肪代谢引起甘油三酯升高、肾小球滤过屏障一定程度上被破坏，通透性增加，但未出现肾功能异常等严重症状[26-28]。但本研究结果样本量较小、存在患者个体差异，还需要进一步跟踪研究。

综上所述，安罗替尼对晚期NSCLC 的近期疗效与安全性良好，有助于提高ORR、DCR，降低血清肿瘤标志物水平，提高患者KPS 评分，且不良反应符合预期，无严重安全问题。