陈 磊 曹齐生 王玉琴 黄 琦

1.安徽省马鞍山市人民医院肿瘤介入科，安徽马鞍山 243000；2.安徽医科大学第二附属医院肿瘤科，安徽合肥 230000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一种常见的肺癌类型，占全部肺癌的80%以上，早期症状不明显，大部分患者确诊时已进入中晚期，手术疗效差，多采用化疗药物治疗[1-3]。GP 化疗方案是治疗NSCLC 的常用手段，能一定程度缓解患者病情，但整体效果不甚理想[4-5]。伴随肿瘤基础研究深入，免疫逃逸、免疫耐受的发病机制被阐明，新的治疗方向出现——免疫治疗[6]。程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）属免疫抑制分子，能减弱免疫系统对细胞的反应，抑制T 淋巴细胞介导的炎症活动，从而达到调节免疫系统的目的[7-8]。卡瑞丽珠单抗是一种抗PD-1 的单克隆抗体，可有效延长NSCLC 患者生存周期[9]，但国内相关研究缺乏。本研究旨在探讨卡瑞丽珠单抗与GP 化疗的联用效果，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年6 月至2021 年2 月安徽省马鞍山市人民医院（以下简称“我院”）收治的62 例NSCLC患者为研究对象，依照随机抽签法分为单一组和联合组，各31 例。单一组男22 例，女9 例；年龄52～79 岁，平均（68.64±9.03）岁；肿瘤淋巴结转移（tumor node metastasis，TNM）分期：Ⅲc 期13 例，Ⅳ期18 例。联合组男25 例，女6 例；年龄44～81 岁，平均（67.32±8.45）岁；TNM 分期：Ⅲc 期10 例，Ⅳ期21 例。两组性别、年龄及TNM 分期比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究由安徽省马鞍山市人民医院医学伦理委员会审核通过（批号：马鞍山市人民医院医学伦理〔2019〕002 号）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①知晓本研究，签署同意书；②符合《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南（2018 版）》[10]中NSCLC 诊断标准，经病理检查证实；③初次治疗；④依从性较好；⑤临床资料完善。排除标准：①预计生存时间＜3 个月；②合并其他恶性肿瘤；③既往接受免疫抑制剂治疗；④伴有传染性疾病、肝肾功能不全、原发免疫系统疾病；⑤伴有精神系统疾病；⑥伴有严重营养不良；⑦药物过敏。

1.3 研究方法

单一组：采用GP 化疗，即吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，生产批号：619210102，规格：1 g）+顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，生产批号：601200302，规格：10 mg），1000 mg/m2吉西他滨融于100 ml 生理盐水，静脉滴注，第1、8 天；75 mg/m2顺铂融于500 ml 生理盐水，静脉滴注，第1 天。联合组：在单一组基础上采用卡瑞丽珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，生产批号：201907002A，规格200 mg），200 mg/次，静脉滴注30～60 min，每3 周用药1 次。两组均以21 d 为1 个周期，共治疗6 个周期。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 治疗6 个周期后评估临床疗效，评估标准如下：所有病灶全部消失，并维持4 周以上为完全缓解（complete remission，CR）；病灶最大径缩小≥30%，但未达到CR 为部分缓解（partial response，PR）；病灶最大径缩小＜30%，或增大≤20%为疾病稳定（stable disease，SD）；病灶最大径增大＞20%或产生新病灶为疾病进展（progressive disease，PD）[11]。

1.4.2 肺功能指标 比较两组治疗前与治疗6 个周期后肺功能，指标包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、最大通气量（maximum voluntary ventilation，MVV），采用肺功能测试仪（上海聚慕医疗器械有限公司，型号：Ganshorn Powercube Ergo）测定。

1.4.3 免疫功能指标 比较两组治疗前与治疗6 个周期后免疫功能指标（CD4+、CD3+、CD8+），于治疗前与治疗6 个周期各采集患者3 ml 外周静脉血，抗凝，采用流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BriCyte E6）测定，所有操作由我院检验科有3 年以上工作年限的高年资医师按说明书实施。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验；计数资料用例数和百分率表示，采用χ2检验；等级资料采用Ridit分析、U 检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组临床疗效优于单一组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后肺功能指标比较

治疗前，两组FVC、FEV1、MVV 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗6 个周期，两组FVC、FEV1、MVV 均高于治疗前，且联合组高于单一组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后肺功能指标比较（L，）

表2 两组治疗前后肺功能指标比较（L，）

注 t1、P1 代表两组治疗前比较；t2、P2 代表两组治疗6 个周期比较。FVC：用力肺活量；FEV1：第1 秒用力呼气容积；MVV：最大通气量

2.3 两组治疗前后免疫功能指标比较

治疗前，两组CD4+、CD3+、CD8+水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗6 个周期，两组CD4+、CD3+水平均高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，且联合组CD4+、CD3+水平均高于单一组，CD8+水平低于单一组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（%，）

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（%，）

注 t1、P1 代表两组治疗前比较；t2、P2 代表两组治疗6 个周期比较

3 讨论

NSCLC 发病机制至今尚未阐明，临床通常认为与遗传、环境、免疫状况、营养状况等有关[12-13]。对于NSCLC，临床治疗的关键在于抑制肿瘤细胞分裂、增殖，但发病初期特异性表现不明显，易错失最佳手术时机，这类患者多选择放化疗[14-15]。GP 化疗在NSCLC治疗中应用广泛，其中顺铂具有较强抗癌活性，可抑制肿瘤细胞DNA 复制，吉西他滨主要作用于DNA 合成期肿瘤细胞，阻止其向S 期进展[16-18]。但化疗药物毒副作用大，不仅能杀伤肿瘤细胞，还会损伤正常细胞，患者会因难以耐受终止治疗，预后较差[19]。

近年来，免疫治疗逐渐成为肿瘤研究热门领域。卡瑞丽珠单抗作为PD-1 抑制剂能抑制免疫检查点，使T 淋巴细胞介导被重新激活，从而逆转T 淋巴细胞抗肿瘤应答，发挥抗肿瘤作用，是目前治疗NSCLC 新型药物[20-22]。王善贵等[23]学者指出，在化疗基础上使用PD-1 抑制剂治疗NSCLC，总有效率达59.18%，明显高于使用单一化疗方案的单一组（31.25%）。由本研究数据对比可知，联合组治疗效果优于单一组，提示PD-1 抑制剂联合GP 化疗治疗NSCLC 效果显著，与上述研究结果一致。本研究结果显示，治疗6 个周期，两组FVC、FEV1、MVV 等肺功能指标均较治疗前改善，且联合组改善程度较单一组高（P ＜0.05），显示相较于单一给予GP 化疗，卡瑞丽珠单抗联合GP 化疗可更好改善NSCLC 患者肺功能。该结果出现的原因可能是卡瑞丽珠单抗抑制PD-1 及其配体间相互作用，从而中断PD-1 介导的免疫抑制反应。

T 淋巴细胞水平是判断NSCLC 患者免疫功能与预后的重要指标，CD4+、CD3+属辅助性T 淋巴细胞，能促进效应细胞发挥抗肿瘤作用，水平下降可导致肿瘤细胞免疫逃逸，而CD8+属抑制性T 淋巴细胞，其水平升高是造成细胞免疫损伤的基础[24-25]。本研究发现，治疗6 个周期，联合组CD4+、CD3+水平较单一组高，CD8+水平较单一组低（P ＜0.05），提示卡瑞丽珠单抗和GP 化疗联合治疗NSCLC 患者，可更有效改善免疫功能。究其原因，PD-1 抑制剂能阻断PD-1 与其配体PD-L1 结合，使T 淋巴细胞保持平衡状态，进而改善免疫功能。

综上可知，卡瑞丽珠单抗联合GP 化疗治疗NSCLC 效果显著，能改善患者肺功能与免疫功能，值得推广应用。本研究存在一定不足，选取样本量少、观察时间短，未来需延长观察时间、扩大样本量，探讨该治疗方案应用于NSCLC 患者的远期效果。