宋帆 唐新龙 程凤先 童庆好

皖西卫生职业学院附属医院精神科，安徽六安 237010

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）伴发抑郁症的发生率为10%～62%[1-2]，抑郁症会降低AD 患者生活质量，且加重其认知功能障碍[3-4]。有研究发现，5-羟色胺选择性重摄取抑制剂（serotonin-selective reuptake inhibitor，SSRIS）对治疗AD 患者伴发抑郁症 状无效[5-6]，HTA-SADD 研究[6]显示，舍曲林不良反应发生率高于安慰剂。DIADS 研究[7]显示，舍曲林治疗AD 伴发重度抑郁症患者有效率高于安慰剂，安全性与其相似。基于SSRIS 治疗AD 伴发抑郁症患者的有效性和安全性尚存在争议。因此，本研究进行meta 分析旨在明确SSRIS 治疗AD 伴发抑郁症患者的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准。①研究类型：随机对照研究；②研究人群：AD 伴发抑郁症患者；③干预措施：试验组采用SSRIS 治疗，对照组采用安慰剂；④结局指标，有效性：有效率、康奈尔痴呆抑郁量表（Cornell scale for depression in dementia，CSDD）评分、简易精神状态检查表（mini-mental state examination，MMSE）评分，安全性：不良反应发生率。排除标准：①重复发表的文章、无法获取所需数据；②使用其他抗抑郁药做对照组。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、中国知网、万方数据库、维普网。中文关键词：5-羟色胺再摄取抑制剂、舍曲林、艾司西酞普兰、西酞普兰、氟西汀、阿尔茨海默病、痴呆、抑郁症。英文关键词：selective serotonin reuptake inhibitors、SSRIS、sertraline、escitalopram、citalopram、fluoxetine、Alzheimer disease、AD、dementia、depression。检索时限均从建库至2021 年5 月。

1.3 文献筛选与资料提取

根据纳入及排除标准，由2 名研究者分别独立筛选排除纳入文献，然后提取纳入研究的基本信息、结局指标等信息。交叉核对，如遇分歧，通过讨论或与第三方协商解决。

1.4 偏倚风险评估

由2 名研究者依据Cochrane 手册5.1.0 推荐的随机对照试验偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评价，并交叉核对结果。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3 软件进行meta 分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），连续性变量采用均数（mean deviation，MD）。根据I2判断异质性大小。无异质性或异质性小（P ≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型；若异质性大（P ＜0.1，I2＞50%），分析异质性来源，排除明显异质性后，采用随机效应模型。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共检索582 篇文献，PubMed 358 篇，Embase106 篇，中国知网49 篇，万方数据库52 篇，维普网17 篇，去除重复文献后453 篇，阅读文献题目和摘要初筛获得文献22 篇；对剩余的文献阅读全文复筛去除15 篇，最终纳入文献7 篇[7-13]。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评估

共纳入438 例患者，纳入研究的基本特征见表1。文献偏倚风险评估结果见图1～2。

表1 纳入研究基本特征

图1 文献偏倚风险汇总

图2 文献偏倚风险评估

2.3 meta 分析结果

2.3.1 有效率 纳入3 篇文献[7，9，12]，共216 例患者。各研究间的异质性较大（I2=72%，P=0.03），故采用随机效应模型，meta 分析结果显示：两组有效率比较，差异无统计学意义（OR=2.33，95%CI：0.69～7.91，P=0.17）。见图3。

图3 两组有效率比较的meta 分析

2.3.2 CSDD 评分 纳入3 篇文献[7，8，11]，共135 例患者。各研究间的异质性较大（I2=82%，P=0.004），故采用随机效应模型，meta 分析结果显示：两组CSDD 评分 比较，差异无统计学意义（MD=-2.52，95%CI：-6.19～1.15，P=0.18）。见图4。

图4 两组康奈尔痴呆抑郁量表评分比较的meta 分析

2.3.3 MMSE 评分 纳入4 篇文献[7，10-12]，共211 例患者。各研究间无异质性（I2=0%，P=0.68），故采用固定效应模型，meta 分析结果显示：两组MMSE 评分比较，差异无统计学意义（MD=-0.30，95%CI：-0.82～1.41，P=0.60）。见图5。

2.3.4 不良反应 纳入5 篇文献[7，8，11-13]，共283 例患者。各研究间无异质性（I2=0%，P=0.88），故采用固定效应模型，meta 分析结果显示：两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（OR=1.21，95%CI：0.65～2.26，P=0.55）。见图6。

图6 两组不良反应发生率比较的meta 分析

2.4 敏感性分析

对结局指标为有效率和CSDD 评分的研究进行敏感性分析发现，删除Lyketsos 等[7]研究，无异质性（I2=0%，P=0.50），结果显示：两组有效率（OR=1.21，95%CI：0.65～2.28，P=0.55）和CSDD 评分（MD=-0.45，95%CI：-1.76～0.86，P=0.50）比较，差异均无统计学意义。

3 讨论

meta 分析结果显示，SSRIS 治疗AD 伴发抑郁症患者的有效性和安全性与安慰剂相当。有研究表明，AD 伴发抑郁症的病理生理学特征可能与原发性抑郁症有所不同[14]，目前没有足够证据证实AD 患者接受SSRIS 治疗单胺能神经递质的病理学改变[15-16]，因此，可以解释SSRIS 治疗AD 伴发抑郁症效果不显著的原因。有证据显示[17-19]，对于合并抑郁症的AD 高危人群使用抗抑郁药加胆碱酯酶抑制剂治疗可能改善病情。且有研究发现非药物干预治疗可有效减轻AD 患者的抑郁症状[20-25]。因此，对于AD 伴发抑郁症患者可采取非药物干预、胆碱酯酶抑制剂与抗抑郁药联合治疗。

本研究的局限性：①研究纳入样本量少；②实验组和对照组男女比例差异较大，且各研究间年龄差异较大；③部分研究抗抑郁评分标准不一致，导致其有效率评价有差别；④疗程和AD 程度不同。以上因素均会影响结果的可靠性。

综上所述，SSRIS 治疗AD 伴发抑郁症患者的有效性和安全性与安慰剂相当。受纳入研究数量和样本量的限制，还需多中心、大样本、随机对照研究加以验证。