陈贵平 李敏 田志华 申剑波 崔杰 段海锋 张浩 茹小红

山西省晋城市人民医院神经外科，山西晋城 048000

创伤性颅脑损伤因其发病特点及临床表现多被归纳为急诊外科以及神经外科领域，加之其致残率及死亡率较高的特点，使该病的临床治疗及相关研究得到进一步研究及发展[1-2]。有临床资料显示，创伤性颅脑损伤后具有一定的并发症发生风险，以继发性癫痫为主，严重威胁患者的生活质量[3]。脑苷肌肽作为当前临床工作中一类较为常用的由多肽组成的复方制剂，被认为是治疗创伤性颅脑损伤的可靠方法，同时也是脑神经细胞再生发育的必须物质。高压氧作为一种新型的脑外伤治疗方法，可对细胞凋亡、炎症反应均产生一定的抑制作用，同时可有效保护血脑屏障的完整性，在促进血管生成及神经发生上具有较高的临床意义。本研究主要观察高压氧联合脑苷肌肽治疗创伤性颅脑损伤患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取山西省晋城市人民医院（以下简称“我院”）2018 年4 月至2020 年4 月收治的创伤性颅脑损伤患者110 例，根据随机数字表法将其分为对照组与观察组，各55 例。纳入标准：①根据临床症状及体征及影像学检查后确诊为创伤性颅脑损伤；②年龄18～65 岁；③格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分9～14 分；④患者家属知情同意本研究。排除标准：①受伤前即存在严重的心脑肝肾疾病、肿瘤疾病等；②合并脑炎、中枢系统感染、先天性血管畸形或脑神经发育异常；③既往癫痫病史或癫痫家族史。脱落标准：中途退出研究、转院及死亡。两组性别、年龄、体重指数、创伤性颅脑损伤类型、受伤时间及住院时间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。本研究通过我院医学伦理会审核批准（批准文号：20180122）。

表1 两组一般资料比较

1.2 研究方法

两组均给予降低颅内压、保护脑细胞、抗感染及解痉等常规治疗。在此基础上，对照组给予脑苷肌肽（吉林步长制药有限公司，生产批号：20180212，规格：5 ml）治疗，具体方法：将10 ml 的脑苷肌肽注射液加入500 ml 的0.9%氯化钠溶液（北大医药重庆大新药业股份有限公司，生产批号：20171230），静脉滴注，1次/d。观察组给予高压氧联合脑苷肌肽治疗，使用空气加压舱（宁波氧誉健康科技有限公司，型号：54-A3），具体方法：将患者送入空气加压舱中，治疗的压力控制在2.0 ATA，加压过程为20 min，若患者病情稳定且接受气管切开者则需要给予戴面罩吸氧，吸氧时间为70 min；若患者接受气管插管或切开治疗，为其实施开放式头罩或舱内呼吸机高压氧治疗，减压过程为30 min，1 次/d。两组以10 d 为1 个疗程，连续治疗3 个疗程。

1.3 评价指标

①GCS 包括睁眼反应、言语反应及运动反应共3 个指标，得分13～15 分为轻度、9～12 分为中度、3～8分为重度[4]。②分别在治疗前后抽取患者的空腹静脉血6 ml，分为2 份，每份为3 ml。第1 份提取血清后，采用酶联免疫吸附试验测定血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及可溶性凋亡相关因子（soluble factors associated suicide，sFas）水平，操作方法严格按照试剂盒（武汉赛培生物科技有限公司）说明书进行。第2 份采用实时荧光聚合酶链反应测定血清缺氧性诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）及微小RNA（microRNA，miR）-210水平，具体测量方法：采用Trizol 试剂提取血清中的总RNA，参考RNA 反转录为cDNA。HIF-1α 以β-actin作为内参，miR-210 以U6 作为内参，引物由生工生物工程上海股份有限公司合成。分别将cDNA 2 μl、miRNA 正向引物1 μl、miRNA 反向引物1 μl、SYBR Premix Ex Taq 10 μl、DEPC 水6 μl 混合制成反应体系20 μl。将反应条件设为95℃预变性1 min；95℃，15 s；60℃，30 s；72℃，45 s；48 个循环周期。采用2-ΔΔCt法定量评估HIF-1α、miR-210 相对表达量。各检测指标与内参引物序列见表2。③比较两组随防1、3 个月时继发性癫痫的发生情况。继发性癫痫的诊断参考癫痫中心分级标准中相关标准[5]。

表2 各检测指标与内参引物序列（5’-3’）

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计软件对数据进行分析处理。计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料用例数或百分比表示，比较采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

本研究最终纳入102 例患者，对照组52 例，观察组50 例。

2.1 两组治疗前后GCS 评分比较

治疗前，两组GCS 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组GCS 评分均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后GCS 评分比较（分，）

表3 两组治疗前后GCS 评分比较（分，）

注 GCS：格拉斯哥昏迷量表

2.2 两组治疗前后血清NSE 及sFas 水平比较

治疗前，两组血清NSE、sFas 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组血清NSE、sFas 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清NSE 及sFas 水平比较（μg/ml，）

表4 两组治疗前后血清NSE 及sFas 水平比较（μg/ml，）

注 NSE：神经元特异性烯醇化酶；sFas：可溶性凋亡相关因子

2.3 两组治疗前后血清HIF-1α 及miR-210 水平比较

治疗前，两组血清HIF-1α、miR-210 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组血清HIF-1α、miR-210 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P ＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清HIF-1α 及miR-210 水平比较（）

表5 两组治疗前后血清HIF-1α 及miR-210 水平比较（）

注 HIF-1α：缺氧性诱导因子-1α；miR-210：微小RNA-210

2.4 两组随访1、3 个月继发性癫痫发生情况比较

随访1 个月，两组继发性癫痫发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。随访3 个月，观察组继发性癫痫发生率低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表6。

表6 两组随访1、3 个月继发性癫痫发生情况比较[例（%）]

3 讨论

创伤性颅脑损伤作为临床上一类发病率较高的急诊外科以及神经外科重症疾病，具有较高的致残率及致死率，治疗难度也较大[6-7]。脑苷肌肽作为一种应用较为广泛的营养脑神经药物，主要作用是能够对神经元的生长产生较强的促进作用，还可以帮助改善脑血管状态，同时有较强促进脑代谢的作用[8]。不过，经过大量临床工作经验证实发现，单独使用促神经元生长药物治疗尽管有效，但仍可进一步提升。高压氧疗法是一种利用高压氧以及高气压环境治疗疾病的常用方法，指的是机体在一个绝对大气压的氧舱中吸入纯氧或者高浓度的氧以达到治疗目的，其作用优势在于，应用于脑组织损伤患者后可对脑组织所发生的缺血、缺氧等一系列病理生理改变，包括脑组织氧分压降低、血氧弥散距离缩短、脑血管痉挛等过程产生一定的逆转及抑制效果[9-10]。因此，我院就高压氧联合脑苷肌肽治疗创伤性颅脑损伤的疗效及预后进行分析。

本研究结果显示，观察组治疗后的GCS 评分较高，提示在辅助应用高压氧疗法治疗后具有以下优势：①促进增加血氧含量，提高血氧分压；②明显增加氧气的有效弥散距离，帮助改善脑部缺血、缺氧区域，改善局部脑组织水肿的情况；③有效增加机体的储氧量，由此帮助改善患者的神经功能损伤[11-12]。同时，本研究对治疗前后NSE、sFas 水平进行观察，其中NSE作为一种主要参与糖酵解过程的特异性烯醇化酶类物质，在脑组织中多表现出较高的表达活性，一旦血清NSE 水平升高，则可说明脑组织受到较大的损伤导致NSE 释放入血[13-14]。sFas 为一种可溶性凋亡相关细胞因子，在一般生理状态下，细胞凋亡参与体内细胞数量的调节，以此平衡及维持组织正常功能以及细胞群体的稳定性[14]。但在病理状态下，由于机体受到相对严重的损伤，使凋亡也不断增强[15-16]。本研究结果显示，观察组治疗后的NSE、sFas 水平均较对照组低，证实加用高压氧可以更好地对创伤性颅脑损伤所造成的细胞死亡发挥较强的抑制效果，并缩短康复进程[17-18]。

另外，在本研究中，我院增加对创伤性颅脑损伤患者发病后继发性癫痫的随访及观察，并对HIF-1α及miR-210 水平进行比较。HIF-1α 是一种在缺氧条件下发挥较强特异作用的转录因子，在发生脑组织缺血、缺氧后，脑组织中的HIF-1α 多呈现出较高的表达水平[19-20]。有研究发现，脑组织发生缺血、缺氧后，脑组织中的miR-210 则会呈现出一个较高的表达水平，以此用于促进血管再生[21-23]。结合本研究结果显示，观察组治疗后血清HIF-1α 及miR-210 水平均较低，继发性癫痫的发生率较低，与既往研究报道基本一致[24-25]。

综上所述，高压氧联合脑苷肌肽治疗创伤性颅脑损伤的临床效果更好，能明显减轻神经功能损伤，有较强抑制神经细胞凋亡的作用，调节HIF-1α 及miR-210 表达量，在一定程度上可降低短期继发性癫痫的发生风险。