张淑艳 孙蜀宁

辽宁省金秋医院神经内科，辽宁沈阳 110016

目前全球约有5000 万痴呆症患者，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆类型，主要表现为认知功能逐渐下降、精神行为异常、生活能力逐渐减退，严重者生活无法自理，给社会及家庭带来巨大负担。研究发现糖尿病为AD 的可控危险因素[1]。糖尿病作为常见的糖代谢性疾病，发病率高，目前我国糖尿病患病率为11.2%，其中2 型糖尿病（type two diabetes mellitus，T2DM）占90%以上[2]，除导致心脑血管病、肾脏病变等常见慢性并发症外，还与中枢神经变性存在密切关系，有的研究者称AD 为“3 型糖尿病”[3]。流行病学研究显示，T2DM 患者患AD的概率比非T2DM 患者增加了50%～60%[4]，并且降低AD 的发病年龄，且糖尿病前期状态也会导致AD发病风险增加[5]。本研究专门收集150 例高龄AD 患者，调查其与T2DM 的关系，为进一步预防AD 发生及发展寻找办法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾选取2017—2020 年于辽宁省金秋医院（以下简称“我院”）神经内科首次住院的AD 患者150 例，男87 例，女63 例；年龄80～90 岁，平均（85.39±5.87）岁，其中合并T2DM 患者66 例（男39 例，女27 例）。纳入标准：①患者均通过症状、简易精神状态量表（minimental state examination，MMSE）、日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）、AD 病理行为评分量表（Alzheimer’s disease pathological behavior scale，BEHAVE-AD）等筛选，头颅MRI 检查示海马萎缩，符合美国精神病学会的《精神疾病诊断与统计手册》第4 版修订版（DSM-Ⅳ-TR）AD 诊断标准[6]，且未行抗AD治疗；②患者能够合作，愿意完成研究的所有部分，并有能力独自或在监护人的帮助下完成。排除标准：①有意识障碍史；②有家族遗传性疾病史；③合并中枢神经系统感染、脑外伤、帕金森病等可引起痴呆症状的疾病；④有精神分裂症、人格改变等精神疾病史；⑤合并严重心、肝、肾、脑及造血系统疾病；⑥病情危重，因AD 并发症或肿瘤等原因生命体征不稳，随时有生命危险。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

150 例AD 患者按照是否合并T2DM 及病程分为非T2DM 组84 例、T2DM≤5 年组29 例、T2DM＞5 年组37 例。统计各组患者性别、年龄、吸烟、饮酒、体重指数、高血压、高脂血症、脑卒中、高同型半胱氨酸血症、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、AD 病程及受教育水平等基本资料；并观察各组MMSE（包括定向力、记忆力、执行功能等6 个方面，满分30 分，评分越高，提示认知功能良好）、BEHAVE-AD（包含妄想、幻觉、睡眠紊乱等评估，共25 项，满分75 分，评分越高，提示其痴呆精神行为症状越严重）、ADL（包括做家务、吃饭、穿衣等生活能力20 项，评分范围20～80 分，评分越高，生活自理能力越差）等评分[7]。将66 例T2DM 患者按平日是否进行控制血糖治疗分为两组（A 组43 例：是；B 组23 例：否），观察两组AD 病程、FBG 水平、糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）、MMSE 评分、BEHAVE-AD 评分、AD 评定量表-认识（Alzheimer’s disease assessment scale -congnitive，ADAS-Cog，包括记忆、定向、语言等12 项，满分75分，评分越高，认知功能障碍越明显）[7]评分及ADL 评分；并以T2DM 病程及FBG 水平为自变量，AD 病程、MMSE、BEHAVE-AD 及ADL 评分为因变量，观察T2DM 病程及血糖水平是否影响AD 患者病程及认知功能。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析。计数资料用例数或百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，两两比较采用Bonferrion 校正。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非T2DM 组、T2DM≤5 年组及T2DM＞5 年组患者基本资料比较

非T2DM 组、T2DM≤5 年组及T2DM＞5 年组体重指数、脑卒中发生率、FBG 及AD 病程比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。T2DM≤5 年组、T2DM＞5 年组体重指数低于非T2DM 组，FBG 水平高于非T2DM组，AD 病程长于非T2DM 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；T2DM＞5 年组体重指数低于T2DM≤5 年组，FBG 水平高于T2DM≤5 年组，AD 病程长于T2DM≤5 年组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；T2DM＞5 年组脑卒中发生率高于非T2DM 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 非T2DM 组、T2DM≤5 年组及T2DM＞5 年组患者基本资料比较

2.2 非T2DM 组、T2DM≤5 年组及T2DM＞5 年组患者MMSE、BEHAVE-AD 及ADL 评分比较

非T2DM 组、T2DM ≤5年组及T2DM ＞5年组MMSE、ADL 及BEHAVE-AD 评分比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。T2DM≤5 年组、T2DM＞5 年组MMSE评分低于非T2DM 组，BEHAVE-AD 评分及ADL 评分高于非T2DM 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；T2DM＞5 年组MMSE 评分低于T2DM≤5 年组，BEHAVE-AD 评分及ADL 评分高于T2DM≤5 年组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 非T2DM 组、T2DM≤5 年组及T2DM＞5 年组患者MMSE、ADL 及BEHAVE-AD 评分比较（分，）

表2 非T2DM 组、T2DM≤5 年组及T2DM＞5 年组患者MMSE、ADL 及BEHAVE-AD 评分比较（分，）

注 与非T2DM 组比较，aP ＜0.05；与T2DM≤5 年组比较，bP ＜0.05。T2DM：2 型糖尿病；MMSE：简易精神状态量表；BEHAVE-AD：阿尔茨海默病病理行为评分量表；ADL：日常生活能力量表

2.3 两组患者AD 病程、血糖、认知功能及生活能力比较

与A组比较，B 组AD 病程延长，FBG水平、HbA1c升高，MMSE 评分降低，ADAS-Cog、BEHAVEAD 及ADL 评分升高，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组患者AD 病程、血糖、认知功能及生活能力比较（）

表3 两组患者AD 病程、血糖、认知功能及生活能力比较（）

注 AD：阿尔茨海默病；FBG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；MMSE：简易精神状态量表；ADAS-Cog：阿尔茨海默病评定量表-认知；BEHAVEAD：阿尔茨海默病病理行为评分量表；ADL：日常生活能力量表

2.4 AD 合并T2DM 患者AD 病程、MMSE、BEHAVEAD 及ADL 评分的影响因素分析

以AD 合并T2DM 患者的AD 病程、MMSE、BEHAVE-AD 及ADL 评分为因变量，以T2DM 病程、FBG 为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示，T2DM 病程及FBG 水平是AD 病程、MMSE 评分与、BEHAVE-AD 及ADL 评分的影响因素（P ＜0.05）。见表4～7。

表4 AD 患者病程多元线性回归分析结果

表5 AD 患者MMSE 评分多元线性回归分析结果

表6 AD 患者BEHAVE-AD 评分多元线性回归分析结果

表7 AD 患者ADL 评分多元线性回归分析结果

3 讨论

目前研究显示，糖尿病作为AD 可控的危险因素，可以使AD 的患病率增加[1]。Jagust 等[8]进行结构影像学的研究也发现，长期DM 的患者海马区的体积显著缩小，并进而影响认知功能。

目前国内外很多研究关注T2DM 和AD 之间的相关机制，发现T2DM 通过胰岛素及胰岛素受体的中间介导作用[9-12]、淀粉样蛋白沉积[13]、脑微血管病变[14]、炎症及氧化应激和线粒体功能障碍等机制[15-16]，诱发AD，促进AD 的进展。还有研究发现T2DM 的关键基因Toll 样受体4 基因上调与T2DM、AD 发生有关[17]。

研究显示，慢性、长期的糖尿病病程会明显促进认知功能的衰退，进而增加发展为痴呆的风险，尤其是AD[15,18]。本研究发现AD 合并长病程的T2DM 患者体重指数降低，脑卒中患病率升高，血糖控制差，AD病程长，认知功能下降明显，提示T2DM 的病程可以影响AD 患者的病程及认知功能，长病程T2DM 可以促进AD 的进展。另外，在统计AD 患者T2DM 资料时，发现部分患者在AD 确诊时不知道已患T2DM，或因AD 症状、个人及家庭等原因，虽知情并未控制血糖治疗及定期监测血糖。本研究发现未进行降糖治疗患者血糖水平高，MMSE 评分降低，ADAS-cog 评分升高，记忆、计算、理解、定向、视空间、执行能力等方面均受影响，BEHAVE-AD 评分升高，以情绪不稳及多疑猜忌为主，ADL 评分升高，提示高血糖可以导致认知功能下降伴精神行为异常，生活能力下降。多元线性回归分析也发现糖尿病病程及血糖水平可影响AD患者认知功能。而王飞等[19]研究发现DM 长病程的患者，存在执行功能、语言和视空间方面显著损害，短病程的DM 患者各认知领域尚未受损，这与本研究的观察对象AD 合并T2DM 患者全面性认知功能域下降有部分一致性，但短病程的T2DM 患者各认知领域均受影响与该研究亦有不一致之处。

因AD 与T2DM 之间的病理机制的联系，很多研究发现降糖药物能改善认知功能，延缓AD 进展。研究发现鼻内应用胰岛素既不易引起低血糖，又能改善AD 患者记忆能力及日常生活功能，但胰岛素治疗效果由载脂蛋白E 基因型调控，载脂蛋白E 阳性者治疗效果不理想[20-21]；长期和大剂量应用二甲双胍可明显降低老年糖尿病患者发生AD 的风险[22]。另外，磺脲类药物格列脲和吡格列酮也被发现能改善认知功能[23]。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西格列汀联合地特胰岛素能改善T2DM 患者认知功能[24]。胰高血糖素样肽1 联合使用葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在神经保护方面有疗效，且优于单一用药[25]。但因部分临床试验结果不令人满意，在改善认知功能的疗效方面，目前仍需大量针对性降糖药物的研究[26]。

综上所述，本研究发现AD 合并T2DM 患者认知功能下降明显，长病程T2DM 患者能促进AD 病程的进展；高血糖水平及糖尿病病程能使AD 患者病程延长，认知功能下降，促进AD 的进展。因此，老年人出现AD 症状应及时就诊，并筛查是否存在糖尿病，如发现糖尿病，应及时控制血糖治疗，可能延缓AD 的进展。

本研究仍存在局限性，观察病例较少，样本病例均来自我院；基础资料仍有统计不全，结论可能仍有不足之处。