陈虹宇，林洁涛，王文萍，林晓彤，王思斯，孙哲，曹洋

(1.广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心，广州 510405)

全球癌症统计报告最新数据显示，肺癌仍是癌症死亡的主要原因[1]。尽管靶向治疗、免疫治疗明显改善了肺癌患者生存[2]，但不免存在耐药、副作用大及价格昂贵的局限性，故越来越多的学者提出多学科联合管理是防治肺癌的必要方式[3]。在中西医结合防治肿瘤中占有重要地位的祖国医学对肺癌有深入认识：脾为生痰之源，肺为储痰之器，脾虚运化失调，水湿内停，聚湿生痰，痰贮肺络，肺气抑郁，宣降失司，聚而成积，故提出益气除痰治法[4]。既往文献显示，益气除痰法对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)具有稳定瘤体[5]、改善生存[6]、减轻治疗相关副作用[7]、延缓耐药[8]、抑制癌细胞侵袭转移[9-10]的作用。但在NSCLC多学科全程管理中何时开始进行中医药干预是目前仍需探讨的问题。

本研究以中西医结合治疗策略为支点，立足于益气除痰法在NSCLC的优势，拟探讨不同时点干预中医药对ⅢB或ⅣB期NSCLC生存时间的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心2017年1月1日—2018年12月31日符合纳排标准的初治NSCLC患者118例。纳入标准：①病理学诊断确诊为NSCLC；②按AJCC肺癌TNM分期(第八版)为 ⅢB或ⅣB期；③初治中医证型为肺脾气虚型，并使用益气除痰法中医治疗方案。剔除标准：①入组时具有重要脏器严重功能障碍者；②入组时患者KPS评分<60分，预期生存时间<3个月；③使用益气除痰中医药治疗不足2个疗程，或观察期间中医证型改变并使用不含益气除痰法中医治疗方案超过2程者(注：以化疗周期即4～6周算作中医药治疗为1程，每个疗程需使用益气除痰法中医药治疗≥10 d)；④脑转移者有明显的颅内压迫症状，且预计生存期小于3个月；⑤入组时存在大咯血、重症感染等严重并发症；⑥合并严重或不能控制的全身性疾病，如严重的精神、神经疾病、癫痫或痴呆，不稳定或不能代偿的呼吸、心脑血管、肝或肾脏疾病；⑦近5年内被诊断有另外一种恶性疾病(不包括已经治愈的恶性肿瘤，例如完全切除--------------------的基底细胞癌、原位癌和甲状腺癌)；⑧坚持全程纯中医治疗者。

根据益气除痰法中医药的干预时点，纳入“始于一线”组(行抗肿瘤初治方案直至第一次出现进展期间使用益气除痰中医药至少2个疗程者)97例，“晚于一线”组(因一线治疗病情进展更换全身抗肿瘤方案之后再进行益气除痰中医药治疗至少2个疗程者)21例，研究流程见图1。本研究为回顾性队列研究，无需签署知情同意书，经广州中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过(NO.JY[2020]007)。

图1 研究流程图 Fig.1 Research flow diagram

1.2治疗方法 本研究观察的治疗方案为益气除痰中医药治疗，方案中含益气健脾药及化痰散结药均允许纳入。中药汤剂包括以益气除痰方、固金消瘤方、陈夏六君子汤加减的中药方，每日一剂，水煎至200 mL，饭后分次温服；中成药包括益肺散结丸、安康欣胶囊、复方红豆杉胶囊、鹤蟾片、康莱特注射液、康艾注射液，及参芪扶正注射液、参一胶囊等补脾益肺中成药联合鸦胆子油乳胶囊、金龙胶囊、斑蝥酸钠维生素B6、复方苦参注射液除痰散结中成药，按说明书规范使用。可以合并常规抗肿瘤治疗、对症治疗及免疫调节治疗。

1.3观察指标 主要结局指标为总生存时间(overall survival，OS)，定义为确诊到发生任何相关死亡的时间。次要结局指标为一线治疗无进展生存时间(progression free survival，PFS)，定义为确定一线治疗到发生第一次进展的时间。研究观察终止时间为2020年2月24日。

1.4统计学方法 将收集到的访视资料建立数据库，采用Stata 13.0版统计分析软件。计量资料经正态分布检验后，采用完全随机设计方差分析进行组间分析；若不符合正态分布，或分布类型不明确，可采用非参数分析。计数资料采用独立样本R×C卡方检验。等级资料，采用非参数秩和检验(Kruskal-Wallis法、Nemenyi-Wilcoxson-Wilcox法)。将生存时间按Log-rank 检验进行生存率曲线比较，采用 Kaplan-Meier 方法绘制生存曲线。将所有可能影响因素引入COX比例风险模型，采用COX回归方法计算风险比(hazard ratio，HR)及其95%的置信区间(confidence interval，CI)，寻找可能影响患者生存的预后因素(P<0.05准予纳入)。所有的统计检验均采用双侧检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基线资料 两组患者在年龄、性别、病理类型、分化程度、TNM分期、基因状态方面，差异无统计学意义(P>0.05)，提示组间均衡，可以进行差异性比较。见表1。

表1 两组患者基线特征比较① Tab.1 Baseline characteristics of two groups of patients

2.2治疗特征 分析益气除痰中医药介入时患者的KPS评分、是否使用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)、是否使用肿瘤免疫治疗(immuno-oncology，I-O)等治疗特征，均差异无统计学意义(P>0.05)，两组具有良好均衡性，如表2所示。晚于一线组的抗癌治疗总线数比始于一线组多(P=0.049)，该组绝大多数患者存在二线或以后的治疗，而始于一线组多集中在二线及以前的治疗，这与本研究的分组方法互相印证。

表2 两组患者治疗特征比较 Tab.2 Characteristics of treatment of two groups of patients

2.3总生存时间 将两组患者的总生存时间使用Kaplan-Meier法作生存分析：始于一线组的平均OS为(534±273)d，中位OS为504 d。晚于一线组的平均OS为(432±257)d，中位OS为332 d。经Log-Rank检验，结果显示两组生存时间差异有统计学意义(χ2=5.3，P=0.021)，见图2。即一线治疗中干预益气除痰中医药比在一线进展后才干预可延长患者172 d的总生存时间。

图2 总生存时间K-M曲线 Fig.2 K-M curve of overall survival time

2.4预后因素分析 将性别、年龄、病理类型、分化程度、TNM分期、基因状态、中医介入时KPS评分、抗癌治疗总线数、是否TKI治疗、是否I-O治疗10项变量引入单因素COX比例风险模型，结果提示，中药介入早晚、性别、年龄、基因状态、是否使用TKI是预后影响因子，见表3。多因素COX回归分析结果提示，经调整风险变量后，使用TKI治疗是本研究的独立预后因素[HR=0.48，95%CI(0.28，0.82)，P=0.008]，即TKI治疗可以降低0.52倍死亡风险。

表3 COX回归分析 Tab.3 Cox-regression analysis

2.5一线无进展生存时间 回顾两组患者一线治疗PFS如图3所示：益气除痰中医药治疗始于一线组的平均PFS为(294±218) d，中位PFS为276 d；晚于一线治疗的平均PFS为(131±86) d，中位PFS为103 d。两组差异有统计学意义(χ2=17.62，P<0.000 1)。两组一线治疗方案涵盖单纯化疗、单纯TKI靶向治疗、单纯中医药治疗、化疗联合TKI、化疗联合抗血管生成治疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗及免疫治疗，差异均无统计学意义(P=0.142)，见表4。提示无论一线治疗方案是什么，在此期间联合益气除痰中医药都可以延长患者的无进展生存时间。

表4 一线治疗方案的比较 Tab.4 Comparison of first-line treatment 例

图3 一线无进展生存时间K-M曲线 Fig.3 K-M curve of progression-free survival time

3 讨论

本研究发现，对于ⅢB或ⅣB期肺脾气虚型NSCLC，一线抗肿瘤治疗过程中联合益气除痰中医药比在二线及之后可获得更长的总生存时间。即中医药治疗越早越好。

目前肺癌多学科综合治疗的中西医结合策略多以现代医学分线论治为主导思想来减轻肿瘤负荷，辅以中医药为其同步进行的西医治疗保驾护航。故目前中医药治疗恶性肿瘤疗效评价的临床研究设计思路几乎都依附于西医治疗，通过对中医组、中西医结合组、西医组的横向对比，在夹缝中求证中医药对生存时间的微弱作用，这实在难以发挥中医药抗癌的主观能动性。但近来也有一些学者开始了方法学上的创新，如SHAO等[11]在评价中草药对结肠癌伴肝转移的疗效中，将中草药治疗的暴露时长作为自变量，发现长期使用中草药比短期使用更能改善患者的生存，这是中医药在肿瘤临床研究中基于自身纵向对比的创新性实践。李华伟[12]首次对NSCLC患者进行中西医结合治疗始于一线和非一线的疗效对比探索，初步发现前者比后者更能延长生存时间。

本研究则在前有研究方法上进一步优化设计、纯化样本，纳入的人群结构特征与付源峰等[13]建立的中西医结合治疗晚期NSCLC队列疗效预测模型基本一致，总生存时间亦符合本肿瘤中心现有诊治水平。本研究主要亮点为结局指标的定义与研究分组：OS的计算始点定义为“确诊”时而非益气除痰中医药开始干预时，可以避免因入组时患者所处不同治疗进程而导致的生存差异成为研究结果的干扰因素；分组设计为益气除痰中医药“始于一线”与“晚于一线”，将两者进行一线PFS的差异性分析，正好可以探讨在一线抗肿瘤治疗中联合或不联合益气除痰中医药是否影响ⅢB或ⅣB期肺脾气虚型NSCLC的无进展生存，从另一个角度论证越早介入中医药治疗的临床优势。本研究中也存在不足之处，如因纳入人群中医证型的纯化导致样本量较少，受限于本肿瘤中心收治患者的质量导致两组样本量失衡，以及无法避免因TKI治疗对患者预后的影响过大从而隐藏中医药治疗的疗效的可能。期待后续更高质量的研究来进一步阐述这个问题。