孙玉青，骆雷鸣，何柳，吕强，董建增,3

全球范围内，心力衰竭（心衰）的发病率及病死率日益增长，约2600万人受此影响[1]。心脏和肾脏是联系最为紧密的两个器官，在病理生理学方面二者共享多个双向作用通道。心衰以引起血流动力学的改变、疾病或治疗相关的肾功能改变为特征[2]。在慢性心衰和急性失代偿心衰患者中，肾功能不全的患病率为20%～57%。任何时间出现的肾功能不全，均与心衰患者的高发病率、死亡率及医疗费用相关[3]。18%～40%的急性失代偿心衰患者可出现肾功能恶化（WRF）[4,5]。在一项对1000多例住院心衰患者的回顾性研究中，11%的患者住院期间出现WRF，16%的患者出院后6个月出现WRF。值得注意的是，WRF与再住院风险和全因死亡密切相关[6]。此外，在急性失代偿心衰患者中，WRF多定义为住院期间的肾功能变化，未考虑到住院前可能发生的变化。事实上，这些变化通常发生在入院后的前3 d，表明患者在住院前已存在血流动力学紊乱的结果，同时也是住院期间实施药物治疗的反应[7]。有些WRF是启动心衰患者充血治疗或RASS系统抑制剂治疗所引起的，在充分缓解心衰患者充血症状的基础上，并不影响患者的预后[8,9]。针对14000例失代偿心衰患者的队列研究中指出，WRF发病时间、病程和持续时间对心衰患者的预后影响不同[10]。而目前针对WRF的时间分层的研究有限。本研究主要研究急性失代偿心衰患者的WRF的时间分层并对其危险因素进行分析，以期为临床医师提供参考，指导相应治疗及计划出院随访。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性研究自2019年1月至2020年1月间于北京安贞医院心内科的出院诊断为慢性心衰急性加重或急性心衰的患者385例。所有患者均接受心衰规范化药物治疗，在无相关禁忌症的前提下，接受ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、螺内酯及其他利尿药物的治疗。

1.2 入选及排除标准入选标准：年龄＞18岁，出院诊断为NYHAⅡ级～Ⅳ级的心衰患者，心衰的诊断标准依据中国心衰诊断指南。排除标准：①慢性肾功能不全患者（定义为肾小球滤过率eGFR ＜60 ml/min·1.73 m2）；②已接受肾脏替代治疗的患者；③合并药物性肾损伤、尿路梗阻、恶性肿瘤、造影剂肾病等其他可能导致急性肾损伤的疾病患者；④住院时间≤3 d者；⑤相关检查资料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 分组WRF定义为肌酐升高≥26.5 μmol/L或较入院时升高25%。测定患者入院当天、住院72 h及出院当天的肌酐水平，其他时间每2～3 d测量1次。将肌酐水平于住院72 h升高达到WRF诊断标准，但72 h后直至出院各次肌酐水平均未达到WRF诊断标准的患者作为早发WRF组；将72 h肌酐水平未达到WRF诊断标准，但72 h后或出院时肌酐水平达到WRF标准作为晚发WRF组；将72 h、72 h后及出院时肌酐水平均达到WRF诊断标准定义为持续性WRF组。

1.3.2 资料收集一般资料包括患者性别、年龄、吸烟、饮酒史及伴随疾病情况；主要化验指标：血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、脑钠肽（BNP）或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、糖化血蛋白（HbA1c）、血细胞比容（HCT）、血红蛋白（HGB）、D-二聚体（D-dimmer）。所有患者均予以心衰规范化药物治疗。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。针对基线资料的比较，服从正态分布的连续型变量采用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的变量以中位数（四分位数间距）M（Q25，Q75）表示，组间比较采用方差分析，对于不服从正态分布的连续性变量采用秩和检验；对分类变量以例数（百分比），组间比较表示采用χ2检验。对危险因素的分析采用，Logistic回归分析，以心衰患者发生WRF为因变量（0=无，1=有），以单因素分析有统计学意义的指标为自变量，进行Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料入选因心衰住院患者385例，平均年龄为（61.25±15.238）岁，共110例（28.57%）出现WRF，其中46例（41.82%）为早发WRF，33例（30%）为晚发WRF，31例（28.18%）为持续性WRF。

2.2 组间基线资料比较

2.2.1 WRF组与无WRF组比较与无WRF组比较，WRF组患者多合并房颤、陈旧性脑梗死、高尿酸血症，住院72 h、出院时肌酐水平及入院时BNP、NT-proBNP、D-二聚体水平较高，入院时HGB、HCT较低，差异均有统计学意义（P＜0.05），表1。

2.2.2 WRF各组间比较三组不同类型的WRF组间比较显示，在合并疾病、吸烟史、冠心病、房颤、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等方面，差异均有统计学意义（P＜0.005）。年龄及相关化验指标显示，年龄、住院72 h和出院时肌酐水平、BNP、HGB、HCT差异均有统计学意义（P＜0.05），表1。

2.2.3 无WRF组与三组不同类型WRF组间比较无WRF组与三组不同类型WRF组之间比较显示，在合并疾病方面，吸烟史、冠心病、房颤、高脂血症、高尿酸血症、陈旧性脑梗死差异均有统计学意义（P＜0.05）。年龄及化验指标显示，年龄、住院时、住院72 h和出院时肌酐水平及入院时BNP、NT-proBNP、HGB、HCT差异均有统计学意义（P＜0.005），表1。

表1 No-WRF与三种不同类型WRF组之间资料比较

2.3 多因素Logistic回归分析高尿酸血症、陈旧性脑梗死、D-二聚体升高及HCT减低可能是住院心衰患者合并WRF的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.005），表2。

表2 相关因素分析

3 讨论

1863年由Robert Bright首次提出心脏和肾脏的相互关系[11]，于2004年首次提出了心肾综合征的概念[12]。在原有心衰疾病的基础上出现了肾功能损伤，被称为Ⅰ型和Ⅱ型心肾综合征。当肾功能恶化在心衰患者发生时常意味着更高的病死率和发生率[13]。针对心衰患者中肾功能的动态变化定义WRF或急性肾损伤（AKI）[14]。目前肾脏相关学会有RIFLE、AKIN、KDIGO三种定义标准[15]，而相关医学文献中对肾功能恶化定义的数值相对变化及临床检验标志物仍有差异[16]。同时，在应用持续利尿后心衰患者充血症状得到改善以及RASS系统抑制剂治疗时出现的肾功能损伤[17,18]，目前有研究认为，假性肾功能损伤与心衰患者的不良预后无关[19]。但目前针对肾功能恶化的分型研究有限，临床中也无针对真假肾损伤明确的可用相关定量可衡定和评估的定义。

本研究显示在ADHF患者中28.57%的患者出现肾功能恶化，与国内外研究结果相似[20,21]。国外研究显示，肾功能恶化的发病率高达57%[22]。潜在肾功能不全的严重程度是急性肾功能恶化的最强烈危险因素之一，反应了肾脏储备减少和肾脏应对应激能力受损出现差异的可能性[23]。本研究发病率相对较低的主要原因可能是排除了合并肾功能不全患者。

本研究显示，肾功能恶化组患者多合并房颤、陈旧性脑梗死、高尿酸血症，BNP、NTproBNP、D-二聚体水平较高，而HGB、HCT较低。在多因素分析时显示高尿酸血症、陈旧性脑梗死、D-二聚体升高及HCT减低可能是住院心衰患者合并肾功能恶化的危险因素。高尿酸血症不仅是慢性肾脏病的独立因素，也是急性肾功能损伤的危险因素[24]。其可抑制一氧化氮，损伤血管内皮的功能，同时激活肾素血管紧张素系统，促进炎症反应及氧化应激，导致肾血流灌注不足，从而形成急性肾功能损伤[25]。如果大量尿酸盐结晶突然沉积肾小管内，也可导致急性肾功能损伤，确切机制有待进一步研究。针对D-二聚体对急性肾损伤的研究，主要集中在糖尿病或糖尿病肾病患者中。D-二聚体为机体纤溶的主要标志物，其血浆溶度反映机体凝血、纤溶系统的激活，可出现血液病理性高凝状态，从而有血栓形成倾向。而微血管病变，可导致内皮血管的损伤从而影响肾小球的功能。D-二聚体在一定程度上可反应早期肾小球损伤的病理改变[26,27]。HCT反映红细胞与血浆的比例。本研究结果与国内其他研究结果类似[28]。患者入院时肾功能恶化组HCT较低，本研究认为可能与该组患者血红蛋白水平较低、相对容量较多有关。目前许多研究认为可动态观察HCT的变化从而评估心衰患者对利尿剂的反应并为肾损伤提供动态的依据[29]。但同时有学者指出，HCT对血液浓度的评估是两个时间点间血浆体积相对减少的替代物，本身不能提供血浆体积的绝对值，当然这可能是目标。为了克服这个问题，目前推导出Duarte公式（等离子体体积变化），然后HCT的变化很小，也可能与出血、脾淤血及体位改变等有关，可靠性存在争议[30,31]。目前而言，HCT仍是评估急肾功能恶化及对利尿剂反应的有效指标。而关于陈旧性脑梗死对急性肾损伤的影响，目前尚无其他研究论证。

三组不同类型的肾功能恶化组之间的比较结果显示，在合并疾病方面，吸烟史、冠心病、房颤、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症均有差异。此外，年龄、BNP、HGB、HCT也存在差异。而四组之间的统计学差异主要由于这三种不同类型的肾功能恶化组之间的差异所导致。本研究分组参照了国外相关研究的经验[10,32]，同时由于肌酐水平一般在肾损伤发生后72 h才显著升高，在应用持续利尿后心衰患者充血症状得到改善及RASS系统抑制剂治疗时出现的肾功能恶化为假性肾损伤，这种肾损伤认为并不影响患者预后。而这些反应多出现于住院前3 d[7,17-19]。值得注意的是，并不意味着患者出现了肾功能恶化后才算充血症状缓解。因此，尽管国际上针对肾功能恶化类型的分类并无统一的明确定义，一般将这种早发肾功能恶化认为为假性肾损伤；而持续的肾功能恶化多认为是真性肾损伤；而晚发的肾损伤，可能同时包含有真性和假性肾损伤组。同时国外研究显示，在所有肾损伤的人群中，早发肾损伤、晚发肾损伤及持续肾损伤分别占19.8%、42.5%、37.5%，而持续性肾损伤组的30 d的再入院率最高，可达22.8%[10]。而本研究显示三组分别为41.82%、30%、28.18%。可能与样本群的差异有关。还有研究指出，对于肾损伤这一心衰常见并发症，BNP水平是灵敏且有较高预测价值的早期生物指标，也是判断心衰患者预后的重要危险因素[33]。

本研究局限性在于：为单中心的回顾性研究，样本量相对较小，结果可能存在偏倚和误差。此外，所有患者均接受利尿治疗，可能相对于所有心衰人群中病情较为重，相对混杂因素较多，未来需前瞻性、大样本的研究进行验证。

综上所述，在急性失代偿心衰患者中出现肾功能恶化的患者发病率较高，而对于合并高尿酸血症、BNP水平升高、HCT降低及D-二聚体升高的患者引起重视，这些可能为肾功能恶化的不良因素。同时需加强肌酐的监测，不同类型的肾损伤其临床特点及预后不同。了解心衰队列中肾功能恶化的发病时间、病程及持续时间，以便随时调整治疗并制定相应的出院及随访策略。