徐霞，胡元会，宋庆桥，商秀洋，李雨濛，佘飞

慢性心力衰竭（CHF）是多种心血管疾病的终末阶段，研究发现，我国人群心衰患病率为0.9%，现有心衰患者450万[1]，每年新发心力衰竭（心衰）患者约50万例，因其反复发作, 病死率高, 治疗难度大，已经成为危害最大的心脑血管疾病之一[2]。CHF患者不仅心脏本身心肌细胞失代偿、心脏结构和功能紊乱，而且还会涉及多个器官系统的功能失调。CHF患者中32%伴有慢性肾脏病（CKD），23%罹患进行性肾功能损伤，显著增加患者的住院率和死亡率[3]。相关研究发现生物标志物能够帮助评估心衰患者肾功能受损的情况，并为急性和慢性心肾综合征（CRS）提供预后价值[4]，然而不同肾功能指标对于CHF预后的判断价值可能并不完全一致。既往临床中常用血清肌酐（Scr）评价肾功能，但其常受到多种因素的影响（如肌肉含量、饮食等），因此其评估肾功能的准确性有限[5]。目前，肾小球滤过率（GFR）被认为是评价肾功能最好的指标，但因其测量方法复杂，因而出现了以血肌酐为基础的肾小球滤过率（GFR）估值公式。本文旨在研究使用简化MDRD公式及基于血清肌酐的慢性肾脏病流行病合作研究（CKD-EPI）公式分别计算得出eGFR，对比两种估值公式对CHF患者全因死亡事件的预测价值，以期探讨CHF患者如何选用GFR评估公式。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取中国中医科学院广安门医院心血管内科于2006年1月至2014年8月期间的住院CHF患者546例作为研究对象。纳入标准：①符合CHF的诊断标准；②NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③年龄、性别不限；④患者均自愿签署知情同意书。排除标准：①伴有严重心功能损伤的患者，如严重瓣膜病、急性冠状动脉（冠脉）综合征、急性心包炎、心源性休克、恶性心律失常者；②伴有严重的其他系统的疾病，如肝硬化、急性肾功能衰竭、甲状腺功能紊乱、恶性肿瘤者；③精神异常或其他疾病导致患者缺乏自控能力，无法配合者；④随访周期突然中断，未达到730 d者。

1.2 基线资料采集基线资料包括：①患者基本情况：包括姓名、性别、年龄、住院日期、发病病程及心功能分级（NYHA）；②辅助检查及检验指标：动态心电图、心脏超声等，[血常规、肝功能、肾功能、血脂、血糖、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）]；③既往病史：冠心病、高血压、糖尿病及高脂血症等。

1.3 肾小球滤过率的计算采用基于Scr的简化MDRD公式[6]和CKD-EPI公式[7]计算估算的肾小球滤过率（eGFR），并根据eGFR水平分为3组：A组为eGFR≥90 ml/min·1.73 m2的肾功能正常组；B组为90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2的肾功能轻度降低组；C组为eGFR＜60 ml/min·1.73 m2的肾功能中度至重度降低组；据此得出每种公式所计算的eGFR的分布情况。

1.4 随访在患者出院后，由受过专门培训的调查员对符合标准的患者进行门诊、住院或者电话随访，以全因死亡为主要随访终点，随访周期为730 d。在研究对象住院期间和随访期间均不干预其治疗措施。

1.5 统计学方法本研究采用SPSS 25.0和MedCalc 19.5.2统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数（上四分位数，下四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。对于计数资料用例数（百分比）表示，采用卡方检验比较。应用不同公式计算患者GFR，采用一致性相关系数Pc和Bland-Altman散点图[8]对两个GFR公式进行一致性检验；采用ROC曲线评估CKDEPI与MDRD对CHF患者全因死亡的预测能力；Kaplan-Meier生存分析评价不同水平的eGFR对CTO患者术后全因死亡的影响，Log-Rank检验比较组间差异。进一步根据GFR分组选取了与主要临床事件相关的变量构建了Cox比例风险模型，回归模型首先校正了性别、年龄、NT-proBNP、心功能分级、左室射血分数等指标，在此基础上进一步校正了糖尿病史、高血压病、冠心病、高血脂症等CHF常见的危险因素。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种不同公式估算eGFR分组情况及组间基线资料的情况546例CHF患者非终点事件组 337例（69.0%）和终点事件组169例（31.0%）。依据A组eGFR≥90 ml/min·1.73 m2；B组：90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2；C组：eGFR＜60 ml/min·1.73 m2的标准进行分组，分别基于CKD-EPI和MDRD公式计算得出各组人数及所占的比例，表1。对各组eGFR进行比较，发现在A组和B组的CHF患者中，两种公式的eGFR计算结果比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在C组的CHF患者中，两种公式的eGFR计算结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表2。以CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率进行分组，各组间性别、是否高血脂症、左室射血分数差异无差异（P＞0.05），表3。

表1 根据两种不同的eGFR计算公式对研究对象分组情况（n，%）

表2 不同肾功能患者两种公式的eGFR计算结果比较

表3 以CKD-EPI公式估算的肾小球滤过率进行分组后各组基线资料比较

2.2 两种公式计算的eGFR分组间全因死亡的发生情况根据CKD-EPI评估的肾功能，三组死亡率分别是（eGFR＜60组：40.0%，eGFR 60～90组：23.8%，eGFR≥90组：21.3%，P＜0.01），提示肾功能越差，死亡率高，差异具有统计学意义。以MDRD评估的肾功能，三组死亡率（eGFR＜60组：38.8%，eGFR 60～90组：27.7%，eGFR≥90组：17.9%，P＜0.01），肾功能越差，全因死亡率高，差异有统计学意义，表4。

表4 两种eGFR估算方法各组间全因死亡事件发生率

2.3 CKD-EPI与MDRD的相关性和一致性Bland-Altman图显示两种计算方法测量结果的平均差为-2.3489，总体平均差的95%CI（-3.4360～1.2619），不含0，结合P＜0.0001，按=0.05水准，拒绝H0，认为两种方法的测量值差异有统计学意义，图1。CKD-EPI和MDRD的一致性相关系数Pc为0.8582，其95%CI为（0.8354～0.8799），Pc＜0.90，两者一致性较差，图2。

图1 两种GFR公式差异散点图

图2 两种GFR公式一致性相关系数图

2.4 采用ROC曲线评估CKD-EPI与MDRD对CHF患者全因死亡的预测能力采用ROC曲线评估CKD-EPI与 MDRD对CHF患者全因死亡的预测能力，结果显示：在中重度的肾功能降低的CHF患者中CKD-EPI对全因死亡的预测价值更优（P=0.0115），对于肾功能正常及轻度降低的患者则MDRD预测价值较好，且肾功能正常时更显著（P=0.0198），图3～5及表5。

表5 两种GFR公式ROC曲线结果分析

图3 A组两种GFR公式预测全因死亡风险的ROC曲线图

2.5 Kaplan-Meier法生存分析CKD-EPI的三组进行Kaplan-Meier分析，结果显示eGFR＜60组与eGFR 90～60组较eGFR≥90组累积事件发生率明显降低（Log-Rank=15.03，P＜0.0001）。根据MDRD的三组Kaplan-Meier分析得出，eGFR≥90组、eGFR 60～90组、eGFR＜60 组累积事件发生率逐渐降低（Log-Rank=14.18，P＜0.0002），图6。

图4 B组两种GFR公式预测全因死亡风险的ROC曲线图

图5 C组两种GFR公式预测全因死亡风险的ROC曲线图

图6 不同肾功能患者的生存曲线

2.6 两种公式计算的eGFR的多重校正Cox回归分析根据CKD-EPI、MDRD估算的不同肾功能水平与全因死亡风险的回归分析，Model 1以eGFR≥90组作为参照进行单因素回归分析；Model2：在Model1的基础上校正性别、年龄、心功能指标[心功能分级、NT-proBNP、左室射血分数（LVEF）]；Model3：在Model2的基础上校正是否冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症等合并症。

结果显示，CKD-EPI、MDRD模型组肾功能中度至重度降低组、肾功能轻度降低组全因死亡的风险较肾功能正常组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。经过校正后CKD-EPI对于肾功能中重度降低组全因死亡仍具有预测价值（P＜0.05），对于肾功能轻度降低组无统计学差异（P＞0.05）。经过模型校正后MDRD对于肾功能轻度降低组差异具有统计学意义（P＜0.05），对于肾功能中重度降低组差异无统计学意义（P＞0.05），表6。

表6 不同肾功能CHF患者全因死亡的单因素和多因素Cox回归分析

3 讨论

肾功能不全是心血管疾病（CVD）事件的独立危险因素，并且与主要心血管不良事件（MACE）事件发生风险相关[9,10]，特别是CHF患者，住院患者的肾功能损害加重，可以提示该患者心衰的加重[11]。而肾小球滤过率（GFR）是评价肾功能的重要指标，因而用它来对CHF患者预后进行评估。但因其测量方法复杂，临床上多采用估测的肾小球滤过率（eGFR）来代替。目前，已有多种公式被用于计算GFR，适用于中国人群的公式主要有MDRD和CKD-EPI公式[12]。简化肾脏病膳食改良研究方程被肾脏病患者生存质量指导（K/DOQI）指南推荐，广泛用于 CKD 患者的GFR评估[13]。近年来，CKD-EPI新开发的CKD-EPI公式，因被证明有更好的精确度和准确性而受到关注[14]。然而，这两种公式之间也是存在差异的，GFR公式的选择对估测CHF患者GFR水平和全因死亡的发生情况有重要影响，因此本研究对比了上述两种公式计算结果间的差异，以期找到更加适合用来评价CHF患者预后的方法。

结果显示，运用Bland-Altman散点图和一致性相关系数发现MDRD和CKD-EPI公式一致性较差。与基于肌酐的改良MDRD公式相比，CKDEPI公式高估了eGFR的下降程度，将更多的患者划分到肾功能中度至重度降低组，与国外部分研究报道结果一致，CKD-EPI重新分类为较低eGFR类别可能会影响心衰的诊断和治疗选择[15]。同时肾功能越差，CHF患者死亡率越高，差异具有统计学意义。说明CHF合并肾功能不全的患者病情重，是导致预后不良的原因。

目前大部分研究证实CKD-EPI公式优于MDRD公式[16,17]。但有研究指出，CKD-EPI公式的适用性取决于研究人群[18-20]，其在不同人群中的适用性并不完全相同[21]。本研究我们证明了基于血清肌酐计算的MDRD公式或CKD-EPI公式在单因素回归分析中均可见到其对全因死亡的风险分级的改善，随着eGFR水平的降低，患者的全因死亡率风险逐渐升高，eGFR和全因死亡风险之间呈现出线性关系。但在校正了其他心血管危险因素后，CKD-EPI对于肾功能中重度降低组全因死亡仍具有预测价值，对于肾功能轻度降低组无统计学意义。经过模型校正后MDRD对于肾功能轻度降低组差异具有统计学意义，对于肾功能中重度降低组差异无统计学意义。

综上所述，eGFR水平与CHF患者全因死亡发生之间有关联，eGFR可以作为CHF患者全因死亡的重要预测指标。经过比较两个公式的ROC曲线分析及单因素和多因素Cox回归模型分析，我们认为不同系数和权重可能影响其对于CHF患者的预测价值，同时也具有临床意义。不同eGFR估测公式各有其远期预后预测价值的使用阶段，CKD-EPI适用于中重度肾功能降低的患者，MDRD适用于肾功能轻度降低的患者。本研究的主要创新之处在于，它是在CHF患者中专门进行的关于肾功能与预后关系的分析。

本研究为回顾性单中心研究（入组患者均来源于中国中医科学院广安门医院），共纳入患者546例，总体样本量偏小，结论可能存在一定局限性，对整体人群的推测也有一定限制。后续应在当前研究基础上，扩大样本来源途径，从而更准确的评价不同肾小球滤过率公式对CHF患者预后的预测价值。