任金瓶，袁坤山，张淑欣，史文广，张海军,2*

(1.生物医用材料改性技术国家地方联合工程实验室，山东 德州 251100；2.同济大学介入血管研究所，上海 200072)

肝癌是世界第六大常见癌症，传统治疗方法包括外科手术切除、化学药物治疗(化疗)、放射治疗(放疗)和介入治疗等[1-2]。随着介入技术的发展，微球栓塞已成为介入治疗肝癌的研究热点。载药栓塞微球(drug-loaded embolization microspheres， DEMs)实现了将栓塞与药物治疗相结合[3]。离子交换型DEMs(ion-exchange DEMs， IE-DEMs)是可通过离子吸附原理实现均匀加载药物的具有栓塞效果的微球，目前已经成为介入治疗不可切除肝癌的核心材料。本文对IE-DEMs的作用机理及其相关研究进展进行综述。

1 IE-DEMs作用机理

IE-DEMs与抗肿瘤药物的负载不涉及化学反应，对抗癌药物分子的药理性质无影响。栓塞治疗过程中，IE-DEMs被靶向运输至病变部位并栓塞病变血管，在血液中与其他离子发生竞争，通过离子交换使药物分子自IE-DEMs上释放，从而有效提高病灶局部药物浓度并减少全身毒副作用[5]，实现高效治疗。

2 IE-DEMs研究现状及发展趋势

目前用于制备IE-DEMs的主要原材料包括聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)、聚丙烯酸[poly (acrylic acid), PAA]和生物可降解材料。

2.1 PVA型离子交换微球(PVA-IE-DEMs) PVA具有生物相容性和不可降解性，吸水后易膨胀并具有可变弹性，这些特性使其具有一定可压缩性和回弹性而增强栓塞效果[6]，通常被制备为永久性栓塞剂。

市售PVA-IE-DEMs产品中，DC Bead®微球和CalliSpheres®载药微球[7]应用较为广泛，二者所用原材料及制备工艺相近，即均以PVA为原材料，经磺酸基修饰得到具有多孔网络结构的微球；其中CalliSpheres®载药微球的粒径范围更为宽泛，可满足栓塞不同直径病变血管的要求，且其载药种类更丰富、载药量更高[8-9]。有学者[10]以CalliSpheres®载药微球栓塞治疗22例无法手术切除的肝癌，术后3个月肿瘤客观缓解率为68.18%(15/22)，疾病控制率为81.82%(18/22)，表明其治疗效果及安全性均较好。

PVA-IE-DEMs的临床应用虽已较为成熟，但仍存在一些不足，如PVA的高黏度易使微球在聚合过程中发生内聚；药物释放存在突释效应，导致靶向治疗肝癌效果减退；部分癌细胞在微循环被阻断时，可在低氧环境中存活并转移到其他部位。

为弥补上述不足，LI等[11]制备多孔PVA微球(porous PVA microspheres， PPVA-MS)，并以4-苯乙烯磺酸钠修饰，证实引入离子交换基团有利于加载DOX；所得PPVA-MS具有良好的球状结构和“蜂窝状”多孔结构，可通过控制淬火温度加以改变而实现调节药物释放；微球结构和离子交换机制的协同作用使微球加载的DOX可持续释放52 h，从而有效抑制药物突释效应；以该微球栓塞兔耳中央动脉，结果表明，栓塞后15天，自微球释放至周围组织中的DOX药物浓度仍未降低。

ASHRAFI等[12]向改性PVA水凝胶微球中加入二硫代双功能交联剂——双(丙烯酰)-(L)-胱氨酸[bis(acryloyl)-(L)-cystine, BALC]，制备基于二硫化物的微球用于栓塞血管，并调节其药物释放能力以应对缺氧环境；所得微球存在-COOH基团，只需将-COOH基团转换为钠盐形式即可实现大量装载DOX。此外，微球释放药物速率与交联剂用量及裂解速率有关，减少BALC用量可增加药物释放，以有效对抗低氧环境中发生化学耐药的癌细胞。

2.2 PAA型离子交换微球(PAA-IE-DEMs) PAA-IE-DEMs多以羧酸基团为药物结合位点，以实现微球与DOX等药物分子的结合，是TACE的较好的候选栓塞剂。

HepaSphere®微球以PVA和丙烯酸酯钠两种材料制得，粒径30～200 μm，以固体颗粒形式储存，注射前首先需要经过水合过程由干燥的颗粒状态变为水合微球，吸水后其直径可扩大2～6倍，使其可通过机械吸收方式实现负载顺铂等不带电荷的药物分子，同时微球表面带负电荷的丙烯酸酯可通过离子键作用实现与DOX等药物分子的结合[13]。张丹阳[14]对比观察以碘化油乳化剂(对照组)与HepaSphere®微球(观察组)治疗肝细胞癌的效果，术后6个月，观察组疾病缓解率(61.11%，22/36)显著高于对照组(27.78%，10/36)，证明微球的疗效较好。

目前主要通过改善制备工艺、提高载药量和载药速率等方式对PAA-IE-DEMs加以改进[15-16]。DU等[15]以聚甲基丙烯酸羟乙酯和丙烯酸为原料制备微球，两种原料均为水溶性小分子，其混合水溶液的黏度低，更易于控制聚合反应。郭李盈等[16]制备了一种对DOX具有高载药量和高包封率的PAA栓塞微球，其在高浓度DOX溶液(12.5 g/L)中12 h的载药量可达(49.45±10.37)g/L，包封率达98.90%。CUI等[17]合成了一种新型利多卡因负载PAA微球，可有效减轻栓塞引起的疼痛。

2.3 生物可降解型离子交换微球 生物可降解材料已广泛用于制备载药栓塞微球[18-19]，所获微球可在体内血清酶或组织酶作用下逐渐降解，使其体积不断缩小，随着血液流动可进入更远端血管以进一步阻断血流；同时，药物分子可随微球降解而缓慢释放，产生药泵作用[20]。

刘明等[21]以海藻酸钠为主体，制得粒径为300～700 μm的具有互穿网络结构的IE-DEMs；互穿网络结构可增加微球内部的微孔量，携带的-COOH和-SO3H基团可有效增加其与带正电荷药物分子的结合位点，使该微球在24 h内对DOX的载药率最高达41%，较纯海藻酸钠微球提高了74%。此外，ZHANG等[22]引入羧酸基团对明胶进行改性，制备得到的明胶载药栓塞微球的粒径为180～350 μm，其1 h和12 h内对DOX的负载率分别为26.1%和34.0%。

羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosan， CCN)是一种水溶性高分子，广泛应用于医用微球领域；但纯CCN中羧基数量有限，限制了药物分子的载药性能。CCN微球常用交联剂为戊二醛，具有较高毒性，不适用于体内[23]。针对上述问题，曹元龙等[24]以CCN为原料、聚乙二醇二缩水甘油醚为交联剂，制备出粒径为300～700 μm的CCN栓塞微球。GUO等[23]采用部分氧化的海藻酸盐作为交联剂，通过与CCN反应制得粒径为100～270 μm的微球，其DOX载药率为21%～32%，具有可靠的安全性、良好的生物降解性和较好的血管栓塞效能。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid， PLGA)是一种具有组织相容性的人工合成高分子化合物。CHIANG等[25]开发了可降解PLGA栓塞微球，并在制备过程中引入水溶性聚乙烯基磺酸，以实现负载DOX药物分子；超声图像显示，利用载药微球可实现局部栓塞，其抑制肿瘤生长的作用于栓塞后4周最为显著。

综上，PVA-IE-DEMs和PAA-IE-DEMs作为永久性栓塞剂已有相关产品上市，前者粒径分布均匀且适用范围广，可用于栓塞不同直径血管，在TACE治疗肝癌中应用最为广泛。可降解型离子交换微球的制备原材料来源多样，虽然其降解过程有利于栓塞更小血管，但其粒径、规格具有较大局限性，且目前未有相关产品上市，其用于TACE治疗肝癌的效果有待观察。

3 小结与展望

理想的载药栓塞微球是以TACE治疗肝癌的核心和关键。目前IE-DEMs相关研究已取得丰硕成果，其产品的安全性和有效性已获证实，但仍存在局限性，如可降解IE-DEMs用于临床治疗的效果还未得到有效验证，微球的粒径、规格及载药性能均有待进一步改进等。此外，功能性载药栓塞微球具有广阔前景，如微球负载抗体可更大程度提高靶向药物的利用率，负载光热材料可使栓塞微球具有光热治疗与化学治疗的双重作用等。未来将有更多安全有效的IE-DEMs用于TACE治疗肝癌，并使更多不同类型患者由此获益。