周雨燕 陈潇婷 王宛莹 李 静 李德帅 卜小宁*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科 北京市呼吸疾病研究所，北京 100020；2北京仁和医院呼吸与危重症医学科，北京 102699)

特应性是指个体或者家族有产生对常见变应原特异的免疫球蛋白E (immunoglobulin E，IgE)的倾向，反映出一定的遗传特质[1]，是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD,以下简称慢阻肺)的高危因素之一，但远远未像吸烟、生物燃料接触等被临床医师熟知[2]。近年来国外有研究[3]提示，特应性表型的慢阻肺患者症状重，易发生急性加重；但也有研究[4]提示，具有特应性如哮喘样症状的慢阻肺患者并不显著增加急性加重，长期随访观察，反而还可延缓疾病进程。而国内尚缺乏这方面的相关研究报告，本研究收集了本地区慢阻肺稳定期的患者，记录人口学资料、临床症状、实验室检查资料及肺功能，并随访1年，记录急性加重等情况，旨在探讨特应性与慢阻肺患者症状、急性加重的相关性，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续选取2018年1月至2019年6月于首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科门诊就诊的稳定期慢阻肺患者178例, 其中男性150例,女性28例,平均年龄(67.02±8.76)岁。慢阻肺的诊断符合2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)报告[5]中慢阻肺的诊断标准，即支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值(forced expiratory volume at the first second/forced vital capacity，FEV1/FVC )<0.7。排除标准：包括:①过去3个月内急性加重；②患有其他明显肺组织破坏性疾病，如严重的支气管扩张症和肺结核等；③患有严重的胸膜疾病和/或胸骨、肋骨病变等；④患有严重的未控制的其他系统疾病；⑤过去3个月行胸部手术或腹部手术；⑥过去3个月行眼部手术或视网膜脱落；⑦过去3个月内心肌梗死；⑧过去3个月内因心脏疾病入院治疗；⑨正在进行抗结核治疗；⑩妊娠或哺乳期。所有研究对象均签署知情同意书。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院医学伦理委员会审批 (审批号：2018-科-152)。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 资料搜集

采集研究对象的一般资料,包括性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、吸烟情况、病程、既往1年急性加重情况，既往吸入药物使用情况等。记录患者咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难等慢阻肺相关症状。计算患者慢阻肺评估测试(COPD assessment test, CAT)评分。空腹12 h 后抽取静脉血检测外周血常规、 C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、纤维蛋白原水平、血清总IgE浓度等。血清吸入过敏原过筛试验：采集空腹12 h后静脉血3 mL，离心后取血清应用瑞典法玛西亚UniCAP(r)100E全自动过敏原检测仪器进行IgE检测，具体操作步骤严格按其说明书执行。检测值>0.35 kU/L即被认为血清吸入过敏原过筛试验阳性。所有患者均在入组时完成肺功能检查,记录 FEV1/FVC%、FEV1实测值(L)和 FEV1% 预计值。特应性的诊断参考Bafadhel 等[6]采纳的标准即血清吸入过敏原过筛试验阳性,将患者分为特应性组(27例)和非特应性组(151例)。每2周通过电话或每4周通过呼吸科门诊对患者进行随访，记录患者1年内慢阻肺急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD )情况，该情况由患者因急性加重前往门(急)诊和/或住院接诊的医生判断，由患者及家属在随访时报告。急性加重诊断和中、重度急性加重诊断符合《 慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[7]。频繁急性加重定义为每年有两次以上的急性加重[5]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 研究对象的一般资料

本研究共入组178例稳定期慢阻肺患者，其中特应性组27例，非特应性组151例。二组患者在性别、年龄、体质量指数、目前吸烟者、病程、既往用药情况及CAT评分方面差异均无统计学意义，特应性组既往1年急性加重次数多于非特应性组，差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 特应性组与非特应性组慢阻肺患者一般资料Tab.1 General information of COPD patients in atopic group and non-atopic group

进行倾向性评分匹配后，其中特应性组27例，非特应性组77例，特应性组既往1年急性加重次数仍多于非特应性组，差异具有统计学意义(P=0.046)，详见表2。

表2 倾向性评分匹配后特应性组与非特应性组慢阻肺患者一般资料Tab.2 General information of COPD patients in atopic group and non-atopic group after propensity score matching

2.2 呼吸道症状比较

特应性组较非特应性组在慢性咳嗽、喘息症状方面均增多，差异具有统计学意义(P均<0.05)，详见表3。

表3 特应性组与非特应性组慢阻肺患者呼吸道症状比较Tab.3 Comparison of respiratory symptom in patients with chronic obstructive pulmonary disease between atopic group and non-atopic group n(%)

倾向性评分匹配后，特应性组较非特应性组在喘息症状方面增多(P=0.044)，在慢性咳嗽方面差异无统计学意义(P=0.144)，详见表4。

表4 倾向性评分匹配后特应性组与非特应性组慢阻肺患者呼吸道症状比较Tab.4 Comparison of respiratory symptom in patients with chronic obstructive pulmonary disease between atopic group and non-atopic group after propensity score matching n(%)

2.3 实验室检查和肺功能的比较

实验室检查中，特应性组总IgE显著高于非特应性组，肺功能中FEV1实测值也显著高于非特应性组，差异具有统计学意义(P均<0.05)，详见表5。倾向性评分匹配后，仍能得出以上结论，差异具有统计学意义(P均<0.05)，详见表6。

表5 特应性组与非特应性组慢阻肺患者实验室检查和肺功能的比较Tab.5 Comparison of laboratory examination and lung function between atopic and non-atopic COPD patients

表6 倾向性评分匹配后特应性组与非特应性组慢阻肺患者实验室检查和肺功能的比较Tab.6 Comparison of laboratory examination and lung function between atopic and non-atopic COPD patients after propensity score matching

2.4 随访1年中重度急性加重情况的比较

随访1年显示，特应性组频繁重度急性加重较非特应性组显著增加，差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表7。倾向性评分匹配后，仍能得出以上结论，详见表8。

表7 特应性组与非特应性组慢阻肺患者随访1年中重度急性加重情况的比较Tab.7 Comparison of moderate to severe AECOPD in atopic group and non-atopic group after one-year follow-up n(%)

表8 倾向性评分匹配后特应性组与非特应性组慢阻肺患者随访1年中重度急性加重情况的比较Tab.8 Comparison of moderate to severe AECOPD in atopic group and non-atopic group after one-year follow-up after propensity score matching n(%)

3 讨论

特应性(atopy)一词源于希腊语“atopos”，指对环境中的常见过敏原有产生 IgE 抗体的倾向，反映的是个体的遗传特质[1]。特应性常与过敏(hypersensitivity)和变态反应(allergy)相混淆，三者之间存在一些差别。过敏是正常人可耐受一定剂量的某种明确的刺激而在该个体却可触发出客观上可重复的症状和体征[8]。由于刺激的性质不同(物理性、化学性、生物性或某种污染物),产生过敏的机制也截然不同,大体可分为免疫学机制和非免疫学机制。由特异性免疫学机制触发的过敏反应是变态反应[9]。既往研究中关于特应性的定义有多种，如既往过敏性上呼吸道症状病史、皮肤点刺试验阳性[10]等。由于慢阻肺患者多为中老年人，病史回忆容易存在偏倚；而皮肤点刺试验近年来在本院由于缺少相关试剂等原因不能检测，故本研究中采用血清吸入过敏原过筛实验阳性定义特应性。众所周知，特应性与支气管哮喘的发生发展关系密切[11]，近年来的研究[12]提示，特应性与慢阻肺也相关。

一项来自荷兰的研究[13]数据提示，在1 163例慢阻肺患者中有231例患者吸入过敏原过筛试验阳性，即特应性患者占18%，其中843例男性患者中有181例(21.5%)，且特应性患者体质量指数显著高于非特应性体质患者(P=0.016)。而一项来自巴西的研究[14]则提示，在149例慢阻肺患者中特应性体质的患者高达62例(41.6%)，当然在这一研究中作者把特应性的诊断标准定义为皮肤点刺试验阳性和/或具备变应性鼻炎症状，且鼻灌洗液中嗜酸性粒细胞比例 > 5%。本研究中采用吸入过敏原过筛试验阳性定义的特应性，检出27例(15.2%)患者在性别和体质量指数方面，特应性与非特应性两组之间差异无统计学意义。

慢阻肺的治疗目标是减轻症状，减少未来急性加重风险。本研究结果显示，存在特应性的慢阻肺患者呼吸道症状更重，主要表现为喘息。特应性导致呼吸道症状加重的机制还不甚明了。目前的有限研究提示可能与特应性导致气道炎症加重有关。在细胞水平可以观察到，气道上皮细胞接触过敏原后可以导致肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8上调[15]。在螨虫过敏和非过敏的慢阻肺患者中，也可以看到血清IL-8浓度在过敏组升高，提示IL-8介导的中性粒细胞气道炎症被上调[16]。上述发现均支持气道炎症加重是特应性导致慢阻肺症状加重的可能机制。上述结果将有助于临床医师更充分地理解特应性对患者症状的负面影响，也提醒大家要适时采取针对性的治疗，从而改善慢阻肺的临床症状。

本研究中，特应性组总的IgE浓度高于非特应性组，但血清嗜酸性粒细胞、CRP、纤维蛋白原等两组之间差异无统计学意义，有待今后扩大样本量进行进一步研究。本研究结果显示，特应性组的FEV1实测值较非特应性组显著升高，遗憾的是本研究的肺功能数据是横断面的，在随访过程中由于新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)疫情的影响以及患者依从性的问题并没能够复查肺功能，因而不能说明肺功能的动态变化是否受到变应性的影响。

本研究显示，特应性可以导致慢阻肺患者喘息症状加重的同时，重度急性加重次数增多。喘息是最常见的下呼吸道症状之一，并且影响慢阻肺患者的生活质量，急性加重导致生活质量下降、疾病进展和经济负担加重。

众所周知，慢阻肺急性加重的原因很多，包括各种致病微生物的感染、空气和环境污染、肺血管栓塞等等[17-18]，而常忽略了特应性也是慢阻肺急性加重的高危因素之一，这一表型的慢阻肺患者主要表现为嗜酸性粒细胞为主的气道炎症。笔者推测针对特应性表型的慢阻肺患者，是否可以通过控制上呼吸道的过敏症状或者避免接触过敏原的策略来规避和改善这一类型慢阻肺患者的急性加重情况乃至未来结局。

本研究的局限性为：(1)特应性的定义，由于受到实验室检查的限制，并没有能够给患者做多种过敏原的皮肤点刺试验，但吸入过敏原过筛试验阳性能够反映患者的气道存在特应性。(2)患者随访过程中，由于受到新冠肺炎疫情等影响，患者进行面对面门诊随诊的较少，有关急性加重的记录多为患者的口头汇报，而不是医师的病历记录。有可能存在漏报或者报告不准确的情况。(3)由于非特应性组样本量较小，尽管通过倾向性评分匹配来进一步消除统计学偏倚，但仍需进一步大样本量的研究对结果进行验证。

综上所述，本研究结果提示，特应性可以导致慢阻肺患者喘息症状增多，重度频繁急性加重增多。这一研究结果提醒临床医师不要忽略慢阻肺患者的变应性特征。另外，是否需要针对特应性患者采取针对性的药物治疗，能否改善患者症状，减少急性加重需要进一步开展研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明周雨燕：调查过程的实施，分析数据，撰写论文；陈潇婷：调查过程的实施，采集数据，撰写论文；王宛莹、李静、李德帅：采集数据；卜小宁：总体把关，审定论文。