苏 雷 张 毅 高 艳 魏 兵 李元博王腾腾 钱 坤 王雷明

(1.首都医科大学宣武医院胸外科, 北京 100053； 2.首都医科大学宣武医院放射科，北京 100053； 3.首都医科大学宣武医院呼吸暨危重症科,北京 100053； 4. 首都医科大学宣武医院病理科, 北京 100053 )

肺部磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)的定性诊断和外科治疗策略已成为临床工作的研究热点[1-4]。其中的老年患者是一个不能忽视的特殊群体[1,3,4-9]。本研究对国家老年疾病临床医学研究中心-国家老年肺结节多学科诊疗联盟-首都医科大学宣武医院胸外科收治的年龄大于60岁的老年GGO患者的一般临床资料和术后病理结果进行了回顾分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2017年1月至2019年12月首都医科大学宣武医院胸外科收治的281例年龄大于60岁的GGO患者，年龄60～83岁，平均年龄(67.0±5.3)岁，其中男性患者83例(29.5%)，平均年龄(68.2±6.1)岁，女性患者198例(70.5%)，平均年龄(66.5±4.9)岁。本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息，属于免除伦理审查。每位患者均签署知情同意书。

1.2 影像学资料

收集在肺窗(设定条件120 kV，110 mAs)表现为GGO的病例。GGO的影像学特征包括形态、边缘征象、内部征象、正电子发射计算机断层显像(positron emission computed tomography, PET-CT)和动态观察结果。将Kakinuma等[10]在2016年提出的针对GGO影像学特征的“三分类法”的第一类即纯GGO(pure GGO, p-GGO)细分为Ⅰ型：均匀型p-GGO；Ⅱ型：非均匀型p-GGO；Ⅲ型和Ⅳ型分别是“三分类法”中的第二类的异质性GGO(heterogeneous GGO，h-GGO)和第三类的部分实性GGO(part-solid GGO)，前者是指仅在肺窗可见实性成分的GGO病变，而后者则是在肺窗和纵隔窗均可见实性成分的GGO[2-5]。

1.3 手术方法

根据术前定位标志或术前规划确定病变部位，并在术中获取病变组织，对于周围性GGO，用内镜切割缝合器(Endo-GIA)楔形切除病变所在部位肺组织；对于肺实质内深在的GGO病变，通过解剖肺段切除的方法获取病变组织[2-5,7]。根据术中冰冻病理结果及患者耐受情况确定术式。

1.4 术中及术后病理

依据2011年国际肺癌研究协会(International Association of the Study of Lung Cancer，IASLC)发布的肺腺癌分类[4]由首都医科大学宣武医院病理科胸部肿瘤专业组医师做常规病理诊断和分子病理分析。着重描述病灶大小、病理及亚型分析，细胞核增殖指数Ki-67，是否发生肺泡内浸润(spread through air spaces，STAS)、脉管浸润、脏层胸膜受累或淋巴结转移等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 患者影像学特征

1) 病变部位：病变位于右肺上叶107例(38.1%)，右肺中叶30例(10.7%)，右肺下叶45例(16.0%)，左肺上叶67例(23.8%)，左肺下叶32例(11.4%)，详见表1。

2) 病变大小：GGO的最大径均值为(13.3±7.5)mm，其中包括96例(34.2%)亚厘米(影像学最大径小于10 mm的病变)GGO和185例(65.8%)大于等于10 mm的GGO。30例(10.7%)良性GGO病变患者最大径均值明显小于111例浸润期肺癌(invasive adenocarcinoma，IA)的最大径均值[(9.2±5.5)mmvs(18.4±8.1)mm，P=0.045]，却明显大于75例浸润前期病变的影像学最大径均值[(9.2±5.5)mmvs(8.9±3.5)mm，P=0.036]，详见表1。

3)GGO分型：Ⅰ型GGO病例97例(34.5%)，Ⅱ型GGO病例119例(42.3%)，Ⅲ型和Ⅳ型病例分别为51例(18.2%)和14例(5.0%)。

4)观察时间：自发现肺部GGO至住院治疗的时间平均为(13.5±23.3)(0.1～120)个月，其中GGO病变无明显变化者为205例(73.0%)，病变直径增大者63例(22.4%)，密度增高者6例(2.1%)，直径增大的同时伴密度增高者7例(2.5%)。 平均随访观察时间显示，良、恶性GGO病变间的差异无统计学意义[(12.4±20.8)个月vs(13.6±23.6)个月，P=0.322]。

2.2 切除范围

亚肺叶切除193例，其中楔形切除术151例(53.7%)，肺段切除术42例(14.9%);肺叶切除88例(31.3%)。

2.3 术后病理

1)病变性质：30例(10.7%)患者的术后病理为良性病变，其中11例肺部淋巴结增生，5例细支气管腺瘤，5例肉芽肿性炎，3例肺脑膜上皮瘤样增生，3例血管扩张，2例硬化性肺泡细胞瘤和1例肺泡上皮增生；75例(26.7%)为非小细胞肺癌的浸润前期病变，其中22例非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和53例原位癌(adenocarcinoma in situ,AIS)，病灶最大径分别为(4.9±3.7)mm和(7.6±2.7)mm(P=0.000)；65例(23.1%)微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)和111例(39.5%)IA的病灶最大径分别为(8.3±3.1)mm和(15.2±8.0)mm(P<0.001)。

2)病理亚型：有19例MIA和107例IA观察到明确的病理亚型分型，其中2例(1.6%)微乳头为主型(micropapillary predominant pattern,MPP)，7例(5.6%)乳头为主型(papillary predominant pattern,PPP)，67例(53.2%)贴壁为主型(lepidic predominant pattern, LPP)，49例(38.9%)腺泡为主型(acinar predominant pattern, APP)。

3)局部浸润及转移：在111例 IA病灶中可以观察到6例(5.4%)发生局部肺泡内浸润，2例(1.8%)发生脉管浸润，25例(22.5%)累及脏层胸膜，1例(0.9%)发现纵隔淋巴结转移(N2)。没有发现N1病例。

4)细胞核增殖指数Ki-67：通过对术后病变组织的特殊免疫组织化学染色，可以观察到在良性病变、浸润前期病变、微浸润病变和浸润期病变的Ki-67指数分别为(2.7±1.9)%、(3.5±2.8)%、(5.2±3.5)%和(9.9±9.2)%。其中，与浸润期病变相比，浸润前期病变、微浸润病变的Ki-67指数的差异有统计学意义(P<0.01)，详见表1 。

表1 临床资料 Tab.1 Clinical data

2.4 GGO分型与术后病理结果的相关性分析

1)GGO分型和术后病理类型的关系：281例患者的GGO分型与术后病理结果存在显著相关性(P<0.01,r=0.365)，详见表2 。

表2 GGO分型与术后病理类型的相关性Tab.2 Correlation between GGO classification and postoperative pathology n(%)

2)GGO分型和肺癌病理亚型的关系：数据统计结果显示，GGO分型与肺癌病理亚型存在显著相关性(P<0.05,r=0.276)，详见表3。

表3 GGO分型与术后病理亚型的关系Tab.3 Correlation between GGO classification and pathological subtypes of lung cancer ]

3)GGO分型与局部浸润和转移之间的相关性分析:在111例IA病灶中观察到有6例(5.4%)发生局部肺泡内浸润，对应病理亚型：1例MPP，2例LPP，2例APP和1例伴有鳞状细胞化生的IA；2例(1.8%)发生脉管浸润，亚型为1例MPP和1例APP；25例(22.5%)累及脏层胸膜的病理亚型包括1例MPP、3例PPP、11例LPP、9例APP和1例伴有鳞状细胞化生的IA；1例(0.9%)发现纵隔淋巴结转移(N2)的病理亚型为APP。

GGO分型与局部浸润和转移的相关分析显示，Ⅰ～Ⅳ型GGO与肺癌发生STAS(P<0.05,r=0.175)及胸膜浸润(P<0.01,r=0.236)存在显著相关性，与脉管转移(P>0.05,r=0.042)和淋巴结转移(P>0.05,r=0.079)的相关性没有统计学意义，详见表4。

4)Ki-67指数与GGO分型之间的关系：Ⅰ～Ⅳ型GGO与术后病理组织的Ki-67指数存在显著相关性(P<0.01,r=0.302)，详见表4 。

表4 GGO分型与肺癌局部浸润和转移以及 Ki-67指数之间的关系Tab.4 Correlation between GGO typing and local invasion, metastasis and Ki-67 index of lung cancer

2.5 住院天数及随访

本组患者住院时间5～25 d，平均住院时间(10.9±3.6)d。均行术后随访，目前随访时间为期1～2年，未发现复发病例。

3 讨论

随着生活水平的提高，我国的人均寿命不断延长。随着医疗水平的不断提高以及胸部CT扫描的广泛应用，越来越多的以GGO为影像学表现的老年患者受到临床医生的关注[2,5-9,11]。由于老年群体的个体差异性更为明显，对老年患者GGO影像学特征的分析和预判是制定针对性诊疗策略的关键。

很多研究者[2,4,7,10,12-15]，曾对GGO属于“惰性”肿瘤或“癌前期病变”进行讨论。笔者[2]曾对29例最大径在20～30 mm的20例p-GGO和9例实性成分比例(consolidation tumor ratio，CTR)≤0.3的h-GGO的术后病理结果进行回顾分析，发现只有1例为硬化性肺泡细胞瘤的良性病变，其余28例恶性病变中包括了7例MIA和21例IA。本组GGO影像学最大径均值显示，30例良性GGO病变患者最大径均值明显小于111例IA的最大径均值，却明显大于75例浸润前期病变的影像学最大径均值。在96例亚厘米GGO的病变中，良性病变、浸润前期病变、MIA和IA的比例与笔者之前报告[7]中的数据接近。从平均随访观察时间看，良、恶性GGO病变间的差异没有统计学意义。由此看出，除了GGO病变的大小和观察时间，GGO自身的影像学特征似乎更为重要。

基于此，笔者对本组281例患者的胸部CT扫描所表现的GGO进行分型。Kakinuma 等[10]曾在2016年提出基于GGO影像学特征的“三分类法”：第一类是纯GGO(p-GGO)，第二类是仅在肺窗可见实性成分的异质性GGO(h-GGO)，第三类就是在肺窗和纵隔窗均可见实性成分的部分实性GGO(part-solid GGO)。笔者在临床实践中发现，该分类中的第一类即p-GGO在影像学所表现的内部征象也存在均匀程度(如薄絮状等)的差异，并推测与术后病理诊断存在可能的相关性[2-3]。因此就把“三分类法”中的第一类GGO细分为均匀型p-GGO(Ⅰ型)和非均匀型p-GGO(Ⅱ型)，而把其中的异质性GGO和部分实性GGO分别归类于Ⅲ型和Ⅳ型。

按照笔者定义的分类方法，该组中4个亚型GGO例数分别为97(34.5%)，119(42.3%)，51(51.4%)和14例(5.0%)。按照以往文献[4,10,12-14]报告的数据，这些密度均匀的纯GGO应该大多数是“癌前期病变”或“惰性病变”。从本组病例术后病理结果的分析可以看到，GGO分型与术后病理结果存在显著相关性。即使为Ⅰ型GGO病变，术后病理也只有10.3%的患者在术后病理证实为良性病变，提示在胸部CT扫描中表现为“纯GGO”，已不仅仅是“惰性”病变或癌前期病变，已经有浸润前期和浸润期病变的风险。本研究中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型术后为浸润期病变的比例分别为22.7%、40.3%、54.9%和92.9%(P<0.001)，术后病理结果的差异提示，Ⅱ型以上GGO的影像学表现具备某种程度的“恶性特征”，初步印证笔者之前的推断。

根据2011年国际肺癌研究协会(IASLC)发布的肺腺癌分类标准[4,14]，本研究显示，不同GGO亚型与术后病理亚型存在可能的关联(P<0.05,r=0.276)，但之间的相关性还需要更多的临床资料进行分析和验证。需要注意的是，在亚厘米的恶性GGO病变中，可以观察到1例(9.1%)MPP、4例(36.4%)LPP、6例(54.5%)APP。

肺泡内浸润、脉管转移、胸膜浸润和淋巴结转移都被认为是早期肺癌局部复发和转移的高风险因素[1-4,8,12-17]。本研究显示，GGO亚型与肺癌发生STAS和胸膜浸润现象存在显著相关性(r=0.175，r=0.236)。由亚组分析可以看到，Ⅰ型GGO病变发生肺泡内浸润的可能性较低，但仍有脉管转移和累及脏层胸膜的风险；Ⅱ型以上GGO病变发生肺泡内浸润、脉管转移、累及脏层胸膜和淋巴结转移的可能性较大。

本研究显示，在术后病理中浸润前期病变、微浸润病变的Ki-67指数和浸润期病变比较差异有统计学意义(P<0.001)。通过Ki-67指数在不同GGO分型中的比较，一定程度上反映出不同类型GGO所对应肿瘤细胞的增长速度。

在老年GGO患者的外科治疗上，通过对GGO影像学特征的分析和分型，可以对术后病理做出初步预判，作为评估肿瘤根治性、手术安全性和患者耐受性的重要依据[2,5,6,8-11]。本组中的术式以亚肺叶切除为主，但需要根据术中病理报告确定附加区域或系统淋巴结切除[8-11,17-18]。本组无死亡病例和发生严重并发症者。

通过对该组病例的术后病理结果的回顾分析，可以看到，老年GGO患者应该受到高度关注，即使是影像学表现为亚厘米的纯GGO的患者也需要密切关注、定期随访。在2016年更新的针对非小细胞肺癌的TNM分期(第8版)中，已经把Part-solid GGO实性成分的大小作为“T”分期的标准，但没有包括p-GGO和h-GGO[4,10,14]。Suzuki等[12]认为，GGO的实性成分才是影响预后的独立因素，“不适合”把p-GGO和h-GGO列为“T1a”。笔者认为是否需要和如何把不同类型的p-GGO和h-GGO也列为“T1a”的评估指标，值得用更多的临床数据进一步探讨。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明苏雷：提出研究思路、进行论文撰写和修改；张毅、李元博、王腾腾、钱坤：外科手术及临床资料收集和数据处理；高艳、魏兵：胸部影像学的判定和观察随访；王雷明：病理资料分析和审核。