黄尚清 罗泽斌 陈晓东

[摘要]慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为慢性气道疾病之一，其高发病率、高致死率已引起全球关注。COPD不仅严重影响患者生活质量，而且给患者家庭带来沉重的经济负担。随着全球工业的不断发展，致使罹患COPD的因素不断增加，发病人群趋于年轻化、多样化，且这一趋势在欠发达国家中表现得尤为突出。早期准确地诊断并加以干预是COPD患者取得良好预后的重要前提。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）得益于其较高的密度分辨力，广泛应用于肺部疾病的诊断，且在COPD的研究方面显得尤为突出。影像组学是近年来新兴的研究领域，其客观性、高效性使其成为推动精准医学发展的重要技术之一，并逐渐应用于临床诊疗疾病的各个阶段。本文就HRCT结合机器学习对COPD早期诊断、分级及预后评估等研究的最新进展进行综述。

[关键词]慢性阻塞性肺疾病;机器学习;影像组学;高分辨率计算机断层扫描

[中图分类号]R816.41

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2022）12-0028-05

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）作为全球第三高致死率的疾病，影响全球十分之一人口，并为各个国家及地区带来不同程度的经济负担，且这一问题在发展中国家显得尤为突出[1]。COPD发病隐匿，慢性进展，该病早期诊断的准确率不高，专业呼吸科医生的诊断准确率也仅为（44.6±8.7）%[2]。即使诊断COPD的方法可操作性较高，易于在医疗机构中进行，但就最常用的肺功能检查而言，检查结果对患者配合程度的依赖性较高，且单纯肺功能检查无法知释疾病的全貌，也无法评估肺内气道受累及肺实质损坏的情况。其他诊断方法如呼吸道症状和临床实验室检查，均可能因合并其他肺部疾病或不良因素影响而导致结果不准确。因此，定量高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）成像在评估COPD中的作用显得尤为重要，结合机器学习更能取到令人意想不到的效果。

1COPD的定义及概述

慢性阻塞性肺疾病全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）报告将COPD定义为“一种常见的、可预防和可治疗的疾病，其特征是由于气道和/或肺泡异常引起的持续性呼吸道症状和气流受限，通常由大量暴露于有毒颗粒或气体引起[3]，包括肺气肿、小气道损失以及气道堵塞[4]。确诊COPD依靠临床症状及肺功能检查，而引起这一系列症状及肺功能改变包括气道病变（支气管黏膜上皮细胞变性、坏死、溃疡形成以及各级支气管壁炎性细胞浸润）和肺气肿（小叶中心肺气肿、间隔旁肺气肿或全小叶肺气肿）。

2HRCT在COPD上的应用

HRCT在临床上被广泛用于观察肺实质及气道形态学改变，以评估COPD的情况。COPD病理生理包括气道病变及肺气肿，GrydelandTB等通过HRCT图像发现，COPD患者肺部小于-950亨氏单位的区域明显多于非COPD患者，而且周长为10mm的气道壁平均厚度也高于非COPD患者，两者均与COPD患者的呼吸困难水平有着独立且显著的相关性;而周长为10mm的氣道壁平均厚度无论是与COPD或非COPD受试者的咳嗽和喘息均显著相关[5]。对于COPD患者的分级及症状评估，GalbánCJ等基于HRCT开发了一种参数反应图，对数字联合记录的吸气和呼气CT扫描肺衰减变化的体素比较，结合肺功能的局部变化进行分类，进行全面或局部评估COPD的严重程度与表型[6]。GomesP等则通过胸部CT发现，COPD患者肺气肿体积越大且肺气肿分布越均匀时，患者的肺功能损害更大[7]。在评估进展及预测预后方面，KonietzkeP等学者在一项研究中使用定量CT检测一组严重COPD患者（GOLD分级平均为3.6）3个月时间内的进展，发现整肺的肺气肿参数（肺气肿指数、平均肺密度）平均值显著增加，气道壁厚度降低，伴随而来的是气道面积的显著增高[8]。除了用直观的肺部变化评估COPD患者外，有学者利用肺外情况间接反映疾病情况，TakeiN等通过测量肺动脉直径发现，肺动脉增宽与更高的病死率相关，且肺动脉增大（直径>29.5mm）和/或冠状动脉钙化（评分>440.8）的患者有着更高的病死率[9]。

3HRCT结合影像组学在COPD上的应用

3.1影像组学基本概念及其在临床上的应用

医学影像作为辅助临床决策的一项重要技术之一，正逐渐从最初的诊断工具转变为推动精确医学发展的核心组成成分。医学影像（如CT、MRI、PET及超声）中保存着疾病病理生理相关的信息，但此类以数字方式加密的高维信息却无法在日常临床诊断中识别并加以利用。影像组学自2012年荷兰Lambin等学者提出以来，近年来得到迅速发展，其定义是通过定量图像分析技术挖掘出蕴含在标准化获取的医学图像中的高维信息，并将其转化为具有高识别率的特征空间数据，使其能与临床信息关联，从而让数据能应用于临床决策支持系统，以提高诊断、预后和预测的准确性[10]。影像组学的基本流程包括研究数据的选择、感兴趣区域的分割、特征提取、特征筛选、探索性分析以及建立模型，最终将影像信息与临床信息关联。近年来已发表大量关于影像组学用于各种疾病研究的文章，其中在肿瘤领域研究最为广泛，包括肿瘤诊断与分级、生物标志物的预测、疗效监测以及预后评估[11-12]，且均取得较好的成果。

3.2HRCT结合机器学习对COPD早期筛查的应用

COPD患者肺内早期病理生理改变包括终末支气管狭窄、闭塞以及肺内血管床减少，肺内气道阻力主要集中在直径2mm的小气道内，这是无法利用当前CT图像直接展示出来的，准确识别上述微小病变能有利于早期检出COPD。已有不少研究致力于评估与监测肺内小气道与血管[5，13]，利用机器学习分割肺内气道和血管，将气道及血管图像单独呈现出来，为早期发现此类结构病变提供可能。NardelliP等学者提出了一种卷积神经回归机器学习分割方法，能准确测量胸部CT图像上的血管和气道，有助于识别可能已发生病变的肺动脉和静脉[14];而NamJG等从平扫胸部CT中开发一种基于深度学习的肺血管分割算法，最终利用该算法从双源CT扫描仪中获取的非增强胸部图像中成功分割肺血管[15]，这两项研究为评估COPD患者小血管密度损失及气道变化方面做出贡献，对COPD早期筛查及诊断提供一种新方向。

COPD患者的临床症状大部分缺乏特征性，且肺功能检查高度依赖患者配合，传统CT检查结果与诊断医师的诊断水平相关，为早期筛查COPD带来极大困难。将机器学习与CT图像结合，可提高COPD早期诊断的准确性。Gawlitza J等通过胸部CT量化平均肺密度、肺体积、低衰减体积、半高全宽四个参数，并作为输入数据评估了五个模型（平均预测、中值预测、k-邻近、梯度提升和多层感知器）预测肺功能的效果，最终结果表明：基于机器学习的模型允许在合理的误差范围内根据静态定量CT参数预测肺功能值[16]。而在大筛查中，无监督的机器学习则显示出巨大的优势，能节省医疗资源并减少人为误差。LiF等采用无监督的三维卷积自编码器-特征构造器深度学习网络，从训练图像中随机提取三维感兴趣区域特征，并将其馈送到所建立的模型中用于学习，最终为受试者计算评分因子，预测肺功能测定法测量的肺活量[17];XuC等提出的深度卷积神经网络迁移多实例学习，将肺图像沿纵轴分为8个切片后，无监督随机取出其中一张切片提取特征并降维后作为模型输入，所建立模型能有效识别COPD[18]，在大筛查中快速、高效地识别出COPD高风险亚组。

3.3HRCT结合机器学习对COPD诊断及分型的应用

区分COPD的不同表型有利于对个体制订精准的治疗策略，但传统肺功能检查不能反映COPD表型。在HoTT等学者的一项研究中，使用图像配准处理技术提取功能性小气道疾病百分比和肺气肿百分比的肺实质功能变量，作为3D卷积神经网络的输入参数，最终3D-参数响应映射的预测COPD表型精度超过了具有相同神经网络的2D模型和传统3D卷积神经网络的预测精度[19]。其他基于HRCT的机器学习对COPD的分型早前已有不少研究[20]，且取得不同程度的准确性，但各研究对CT图像是否作预处理持不同意见，且对图像使用不同的预处理方法是否影响到分类结果还没有得到定论。SugimoriH等学者使用CT图像创建一个经过和不经过预处理的分类器，用于GOLD分类，结果表明，预处理后的阈值图像可作为GOLD分类的筛选工具[21]。而在图像的预处理对结果影响的研究方面，AuRC等发现基于CT成像的放射组学评估COPD时，不同预处理技术之间会导致32/32个特征不同，是否进行重采样会导致29/32个特征不同，对于是否进行气道分割也至少导致16/32个特征不同，但无论进行气道分割与否，使用重采样/分割和重采样/阈值预处理组合生成的特征在COPD分类中表现最佳（AUC≥0.718），因此，在特征提取之前完成的图像预处理显著影响了提取的特征及其评估COPD的能力[22]。

3.4HRCT结合机器学习对COPD治疗监测及预后评估的应用

COLD中指出，住院期间为COPD稳定期患者正确评估疾病并做出有效预防恶化的措施十分重要。但对于已确定并可使用的评估方法却不足以用于评估COPD患者的急性加重。GonzálezG等仅使用CT数据建立卷积神经网络模型，能准确预测最有可能发生急性呼吸道疾病事件以及病死率最高的患者[23]。ChoYH等学者利用半自动方法提取525个基于胸部CT的放射组学特征用于构建生存预测模型，最终结果表明生成的影像组学模型能夠有效识别病死风险增加的COPD患者[24]。而对于疾病治疗效果的监测及疾病的预后方面，YunJ等从CT图像中提取代表性特征，用于执行随机生存森林从而预测COPD患者的生存率，最终结果表明，在内部验证中3年和5年生存期的预测结果均较好（AUC分别为0.8878和0.8411），且在外部验证中所取得的结果与内部验证有较高一致性[25]，此研究提供准确的预后评估，能为治疗方案提供反馈，从而优化个体治疗，提高整体生存率。

4影像组学的局限与展望

已有不少研究指出影像组学可为精准医学的推进做出巨大贡献，但仍存在着非常多的问题影响其向临床普遍应用转化，而影像组学生物标志物可重复性不高这一问题则显得尤为突出[26]。其原因可能包括以下几方面：1数据的采集和分析标准不一致，无统一的图像质量标准及标准的质量控制流程，已有研究指出因图像采集或处理过程参数差异而导致结果相差显著[27]，其中有62个放射组学特征对采集和重建参数的差异敏感[28]。2分割感兴趣区域方法包括手动分割、半自动分割及自动分割，不同方法最终目的均追求近乎完美地分割感兴趣区域，并从中获取完整的信息，但手动分割存在观察者误差[29]，半自动及全自动分割则因算法不同而产生不同分割结果。3特征获取、降维方法、数据分析及建模所用软件各异均可产生不同程度的误差。4研究大多为单中心、小样本，有许多孤立的经典机器学习和深度学习技术主要研究个体表型，具有小型研究队列和异质元参数，缺乏多中心及大数据中的多元信息，使得部分预测结果存在过拟合可能。

对此，建立统一的图像采集和重建标准，进一步提高标准化程度，确保高质量的工作流程，显得尤为重要。早前已有图像生物标记标准化倡议[30]对解决特征计算和图像预处理的标准化问题提出一系列建议。另外，需要在影像组学研究中进行清晰的报告，包括稳健的分割、所用成像协议的描述以及验证过程，以最大限度地减少偏差并推进预测模型应用。最后增加研究的样本量，进行多中心以及外部验证，减少单中心研究的局限性并提高可信度，有望促进定量成像分析研究整合到临床决策支持系统中。

[参考文献]

[1] Fazleen A，Wilkinson T.Early COPD： current evidence for diagnosis and management[J].Therapeutic advances in respiratory disease，2020，14：1753466620942128

[2] Feng Y，Wang Y，Zeng C，et al.Artificial Intelligence and Machine Learning in Chronic Airway Diseases： Focus on Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. International Journal of Medical Sciences，2021，18 （13）：2871-2889.

[3] Mirza S，Clay RD，Koslow MA，et al.COPD Guidelines： A Review of the 2018 GOLD Report[J].Mayo Clinic Proceedings，2018，93（10）：1488-1502.

[4] Young AL，Bragman FJS，Rangelov B，et al.Disease progression modeling in chronic obstructive pulmonary disease[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2020，201（3）：294-302.

[5] Grydeland T B， Dirksen A， Coxson H O， et al. Quantitative computed tomography measures of emphysema and airway wall thickness are related to respiratory symptoms[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine， 2010， 181（4）：353-359.

[6] Galbán CJ，Han MK，Boes JL，et al.Computed tomography-based biomarker provides unique signature for diagnosis of COPD phenotypes and disease progression[J].Nature Medicine，2012，18（11）： 1711-1715.

[7] Gomes P，Bastos HNE，Carvalho A，et al.Pulmonary Emphysema Regional Distribution and Extent Assessed by Chest Computed Tomography Is Associated With Pulmonary Function Impairment in Patients With COPD[J].Frontiers in Medicine，2021，8：705184

[8] Konietzke P，Wielpütz M O，Wagner WL，et al.Quantitative CT Detects Progression in COPD Patients With Severe Emphysema in a 3-month Interval[J].European Radiology，2020，30（5）：2502-2512.

[9] Takei N，Suzuki M，Tanabe N，et al.Combined assessment of pulmonary arterial enlargement and coronary calcification predicts the prognosis of patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Respiratory Medicine，2021，185：106520

[10] Bi WL，Hosny A，Schabath MB，et al.Artificial intelligence in cancer imaging：clinical challenges and applications[J].CA：a Cancer Journal for Clinicians， 2019，69（2）：127-157.

[11] Haubold J，Hosch R，Parmar V，et al.Fully Automated MR Based Virtual Biopsy of Cerebral Gliomas[J].Cancers，2021，13（24）：6186.

[12] Gan L，Ma M，Liu Y，et al.A Clinical-Radiomics Model for Predicting Axillary Pathologic Complete Response in Breast Cancer With Axillary Lymph Node Metastases[J].Frontiers in Oncology，2021，11： 786346.

[13] Obling N，Rangelov B，Backer V，et al.Upper airway symptoms and Small Airways Disease in Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD[J].Respiratory Medicine，2021，191：106710.

[14] Nardelli P，Ross JC，Estépar RSJ.Generative-based airway and vessel morphology quantification on chest CT images[J].Medical Image Analysis，2020，63：101691.

[15] Nam JG，Witanto JN，Park SJ，et al.Automatic pulmonary vessel segmentation on noncontrast chest CT： deep learning algorithm developed using spatiotemporally matched virtual noncontrast images and low-keV contrast-enhanced vessel maps[J].European Radiology，2021，31：9012-9021.

[16] Gawlitza J，Sturm T，Spohrer K，et al.Predicting pulmonary function testing from quantified computed tomography using machine learning algorithms in patients with COPD[J].Diagnostics，2019，9（1）：33.

[17] Li F，Choi J，Zou C，et al.Latent traits of lung tissue patterns in former smokers derived by dual channel deep learning in computed tomography images[J].Scientific Reports，2021，11（1）：1-15.

[18] Xu C，Qi S，Feng J，et al.DCT-MIL： deep CNN transferred multiple instance learning for COPD identification using CT images[J].Physics in Medicine & Biology，2020，65（14）：145011.

[19] Ho TT，Kim T，Kim WJ，et al.A 3D-CNN model with CT-based parametric response mapping for classifying COPD subjects[J].Scientific Reports，2021，11（1）： 1-12.

[20] Singla S，Gong M，Riley C，et al.Improving clinical disease subtyping and future events prediction through a chest CT‐based deep learning approach[J]. Medical Physics，2021，48（3）：1168-1181.

[21] Sugimori H，Shimizu K，Makita H，et al.A Comparative Evaluation of Computed Tomography Images for the Classification of Spirometric Severity of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Deep Learning[J].Diagnostics，2021，11（6）：929.

[22] Au R C，Tan W C，Bourbeau J，et al.Impact of image pre-processing methods on computed tomography radiomics features in chronic obstructive pulmonary disease[J].Physics in Medicine & Biology，2021，66 （24）：245015.

[23] González G，Ash SY，Vegas-Sánchez-Ferrero G，et al. Disease staging and prognosis in smokers using deep learning in chest computed tomography[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine， 2018，197（2）：193-203.

[24] Cho YH，Seo JB，Lee SM，et al.Radiomics approach for survival prediction in chronic obstructive pulmonary disease[J].European Radiology，2021， 31：7316-7324.

[25] Yun J，Cho YH，Lee S M，et al.Deep radiomics- based survival prediction in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Scientific reports， 2021，11（1）：1-9.

[26] Floris H P van Velden， Gerbrand M Kramer，Virginie Frings，et al. Repeatability of radiomic features in non-small-cell lung cancer [18F] FDG-PET/CT studies：impact of reconstruction and delineation[J].Molecular Imaging and Biology，2016，18（5）：788-795.

[27] Zhao B，Tan Y，Tsai WY，et al.Reproducibility of radiomics for deciphering tumor phenotype with imaging[J].Scientific reports，2016，6（1）：1-7.

[28] Zhovannik I，Bussink J，Traverso A，et al.Learning from scanners： Bias reduction and feature correction in radiomics[J].Clinical and Translational Radiation Oncology，2019，19：33-38.

[29] Mayerhoefer M E，Materka A，Langs G，et al.Introduction to radiomics[J].Journal of Nuclear Medicine，2020，61 （4）：488-495.

[30] ZwanenburgA，VallièresM，AbdalahMA，etal.The image biomarker standardization initiative： standardized quantitative radiomics for high-throughput image- based phenotyping[J].Radiology，2020，295（2）： 328-338.

（收稿日期：2021-12-25）