吴正琮，郑宏宗，方振剑，陈永东，敖日影，李桂心 (福鼎市医院呼吸与危重症医学科，福建 福鼎 355200)

非小细胞肺癌(NSCLC)是一种肺恶性肿瘤性疾病，其症状与原发病灶位置及其转移情况等有关，预后与肿瘤分期和治疗效果有关，NSCLC的病情难以发现，一般在患者就诊时就已经处于中晚期，无法通过手术根治[1]。目前临床上常常使用GP(吉西他滨+顺铂)化疗的方式来治疗晚期NSCLC[2]，此方法可以显著延长患者的生存期，但是不良反应大，且容易损伤机体的免疫功能，对免疫功能的改善效果不佳。靶向药物能特异性结合致癌位点，保护正常组织，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制(EGFR-TKI)的临床疗效尤其显著[3]。葛根素是从中药葛根中分离的具有扩冠作用的异黄酮类衍生物，具有退热、镇静作用，对急性心肌出血有保护作用，临床上可用于治疗冠心病和高血压。目前对于葛根素联合EGFR-TKI进行靶向治疗晚期NSCLC还未在临床上达成共识，因此，本研究做了葛根素联合EGFR-TKI靶向治疗晚期NSCLC的效果及对血液高凝状态的影响研究，旨在为以后晚期NSCLC的治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年1月～2021年1月在我院收治的80例晚期NSCLC患者，男57例，女23例，年龄42～73岁，平均(61.23±6.34)岁。纳入标准：①符合晚期NSCLC的诊断标准[4]，癌细胞已经转移到了其他组织或器官，不存在手术适应证；②为首次就诊；③KPS评分≥60 分。本次研究经过本院医学伦理委员会同意，患者及家属了解并知情同意。排除标准：①患有高血脂或者心脏病；②不积极配合治疗。采用简单随机分组将患者分为观察组(n=40)和对照组(n=40)。观察组男28例，女12例，年龄43～73岁，平均(61.93±6.21)岁，平均卡氏评分为(60.17±12.24)分。对照组男29例，女11例，年龄42～72岁，平均(60.53±61.34)岁，平均卡氏评分为(61.16±12.13)分。两组晚期NSCLC患者的年龄、性别以及卡氏评分等一般资料均差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法：两组均接受GP(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20113285，规格：0.2 g/支，8支/盒；齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021357，规格：20 mg/支)等常规化疗，静脉滴注吉西他滨1次/周，静脉滴注顺铂1次/d，两种药物均连用3周，随后休息1周，每4周为一个疗程。

对照组在基础治疗的同时，采用以吉非替尼(日本Kagamiishi Plant,Nipro Pharma Corporation，批准文号：国药准字J20180014，规格：0.25 g/片，10片/盒)为主的EGFR-TKI靶向治疗晚期NSCLC，服用剂量为1片/次，1次/d。当患者出现不良反应时，暂停治疗，待患者恢复正常，继续按250 mg/d的剂量服药，持续服药4周。

观察组采用葛根素(浙江震元制药有限公司，批准文号：国药准字H20020392，规格：0.2g/瓶)联合EGFR-TKI靶向治疗晚期NSCLC，注射用量为200 mg/次，2次/d，10～15 d为1个疗程，连续治疗2～3个疗程。

1.3观察指标

1.3.1疗效评估:在治疗结束之后，按世界卫生组织(WHO)实体瘤评价标准[5]进行疗效评估：完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标注物正常；部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，此状态至少应持续4周的时间；稳定(SD)：靶病灶最大径之和缩小未达30%或者增大未达20%。进展 (PD)：靶病灶最大径之和至少增加≥20%，总有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2卡氏评分以及疾病进展时间:在治疗前后对患者进行卡氏评分(KPS)，KPS是人体功能状态的评分标准，满分为100分，得分越高，代表健康状况越好，越有可能接受彻底的治疗。疾病进展时间(TTP)为自开始治疗至肿瘤复发或进展的时间，所有病例均随访半年。

1.3.3血清学指标:除了常规检查外，所有患者在治疗前后都需采用电阻抗与光学法检测血小板计数(PLT)(上海辅泽商贸有限公司提供的Thermo ScientificTM全自动细胞计数仪)，采用免疫透射比浊法检测D-二聚体(D-dimer)(上海玉研科学仪器有限公司提供的Selectra E全自动生化分析仪)，采用散射光检测法检测纤维蛋白水平(FIB)(上海力勤生物科技有限公司提供的MC-1000半自动单通道血凝分析仪)。

1.3.4不良反应:记录两组患者治疗期间呕吐和静脉炎等不良反应的发生情况。

1.4统计学处理：采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布且方差齐的计量资料采用两样本独立t检验比较组间差异，计数资料采用χ2检验，P<0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者的临床疗效比较：观察组治疗的有效率为67.50%，明显高于对照组的45.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%),n=40]

2.2两组KPS以及TTP比较：治疗后，观察组的KPS评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者的TTP明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的KPS以及TTP比较

2.3两组患者的PLT、D-dimer和FIB的改变情况：治疗后，观察组的PLT、D-dimer和FIB水平明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，两组的PLT、D-dimer和FIB水平明显均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者的PLT、D-dimer和FIB的改变情况

2.4两组不良反应比较：观察组的不良反应发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗的不良反应比较[n(%),n=40]

3 讨论

目前对于晚期NSCLC的治疗目的是缓解症状和提高生存率[5]，本研究发现葛根素联合EGFR-TKI对于晚期NSCLC的治疗效果明显优于EGFR-TK治疗，之前有研究发现葛根素能够抑制多种不同器官或组织的癌变[6]，如血液、肺、肝脏和乳腺等，具有一定的抗癌作用，本研究结果与其类似，原因可能是葛根素可通过调控炎性反应相关蛋白和信号通路，对癌细胞表现为抑制作用。

本研究还发现葛根素联合EGFR-TKI靶向治疗晚期NSCLC对于患者血液高凝状态的改善效果明显优于EGFR-TK治疗。血液高凝状态是非小细胞肺癌常见的伴随症状，特别容易发生在中晚期的NSCLC患者中。血液高度凝固不仅促进了恶性肿瘤的生长和专业，也促进了血栓的形成，从而导致动脉静脉和重要脏器的栓塞。过去有研究指出晚期NSCLC癌细胞的凋亡与葛根素对EGFR-TK的抑制有一定相关性，可以通过有效的控制药物剂量来降低酶的活性，而不是使酶彻底失活，引起不良反应[7]。据此分析本研究结果，提示葛根素是一种典型的竞争性抑制剂，药物分子与蛋白结合肯定会对蛋白的结构造成一定影响，葛根素可能会诱导EGFR-TKI的结构变得紧密，从而不利于酶形成活性中心，抑制EGFR-TKI的活性。

综上所述，葛根素联合EGFR-TKI靶向治疗晚期NSCLC患者的疗效明显优于EGFR-TK治疗，对于患者血液高凝状态的改善效果也明显优于EGFR-TK治疗。本研究的不足之处在于样本量有限，结果可能存在一定偏差，未来还需要夸大样本量进行进一步研究。