陈富明,袁 清 (湖南省永州市中心医院代谢内分泌科，湖南 永州 425000)

肥胖2型糖尿病(T2DM)患者常伴有不同程度的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，常规的双胍类、磺脲类等降糖药物虽能有效降低血糖，但存在诱发低血糖或体重增加等风险，在肥胖T2DM患者中的应用受限[1]。西格列汀为汀二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，通过增加活性肠促胰岛激素水平来促进胰岛素的释放而降低血糖，具有安全性好，不增加低血糖及体重增加风险的优点，是目前肥胖T2DM患者的常用药物[2]。随着研究的深入发现，胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)与肥胖T2DM的发生有着重要联系，GLP-1激动剂治疗肥胖T2DM在临床上受到广泛关注。贝那鲁肽是我国自主研发的一个具有全人源氨基酸序列的GLP-1药物，具有降低血糖、减轻体重等多种作用，但临床应用研究报道较少，贝那鲁肽或许是肥胖T2DM患者治疗的新选择，为此本文研究贝那鲁肽联合西格列汀治疗肥胖2型糖尿病的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：使用随机数字表法将2020年2月～2021年2月我院的肥胖T2DM患者52例分为对照组和观察组。对照组26例，男14例，女12例，年龄39～79岁，平均(49.89±9.50)岁，BMI28～35 kg/m2，平均(29.34±4.25)。观察组26例，男15例，女11例，年龄39～79岁，平均(50.08±8.75)岁，BMI28～35 kg/m2，平均(29.56±5.06)。两组的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获得医学伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。纳入标准：①符合中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[3]中T2DM诊断标准；②BMI>28 kg/m2的肥胖T2DM患者；③无贝那鲁肽、西格列汀治疗史者。排除标准：①有服用减肥药者；②皮下注射给药不耐受或过敏者；③合并有酸中毒等糖尿病急性并发症者。

1.2方法:对照组使用西格列汀治疗，口服西格列汀片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20140095，100 mg)，100 mg/次，1次/d。观察组同时联合贝那鲁肽治疗，皮下注射贝那鲁肽注射液(上海仁会生物制药股份有限公司，国药准字S20160007，4.2 mg)，餐前注射，0.1 mg/次，治疗2周后0.2 mg/次,3次/d。两组的血糖控制目标：FPG≤6 mmol/L，2hPBG8 mmol/L，共治疗3个月。

1.3观察指标和评价标准:临床疗效分为显效：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)较治疗前降低>40%，或恢复正常值，糖化血红蛋白(HbA1c)降低>30%；有效：FPG、2 hPBG较治疗前降低>20%，HbA1c降低>10%；无效：未达上述标准。总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。血糖及BMI分别于治疗前后检测，使用全自动生化分析仪检测患者的FPG、2 hPBG、HbA1c。

2 结果

2.1两组的临床疗效比较：观察组的有效率(88.46%)高于对照组(65.38%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组的临床疗效对比[n(%)，n=26]

2.2两组患者血糖及BMI比较：治疗后观察组的FPG、2 hPBG、HbA1c、BMI低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组的血糖及BMI对比

2.3两组炎性因子水平比较：治疗后观察组的IL-6、TNF-α、ET-1、CRP低于对照组，NO高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组炎性因子水平对比

3 讨论

肥胖是T2DM的危险因素之一，近年来随着饮食生活习惯的改变，肥胖人群逐渐增加，据统计，我国18岁及以上成人的超重率高达30.1%，肥胖率为11.9%，临床上肥胖T2DM患者的数量也明显上升[4]。目前对于肥胖T2DM的治疗多以控制血糖水平，减轻体重为主，双胍类、磺脲类等常规降糖药物虽能有效控制肥胖T2DM患者的血糖水平，但存在低血糖及体重增加等不良反应，加重肥胖T2DM患者的胰岛素抵抗，形成恶性循环。

GLP-1是由回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，具有降糖、降脂、降压、减轻体重等作用，但肥胖T2DM患者由于肠促胰素效应受损，当血糖上升时，GLP-1浓度升高较小。相关研究表示，肠道GLP-1受体表达水平受T2DM、肥胖的影响,且与BMI、腰臀比、体脂率、糖代谢及胰岛素功能密切相关[5]。因此GLP-1是近年来治疗T2DM的药物新靶点，但人体产生的GLP-1易被DPP-4水解，半衰期短。

西格列汀是一种DPP-4抑制剂，通过抑制DPP-4来防止肠促胰岛激素被水解，提高血浆中GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)等肠促胰岛激素的浓度，经肠道全天释放。血糖升高时GLP-1和GIP通过环磷腺苷的细胞信号途径促进胰岛素的合成与释放，加强组织对葡萄糖的摄取，同时还能够抑制胰高糖素的分泌，起到降低血糖的作用，并且具有葡萄糖依赖性，血糖较低时并不会促进胰岛素的合成释放，抑制胰高血糖素的释放，相比双胍类、磺脲类等降糖药物能够减少低血糖、体重增加等不良反应的发生[6]。贝那鲁肽是我国自主研发的一个具有全人源氨基酸序列的GLP-1类似物，通过与白蛋白结合、分之间自联等基因工程技术使其在发挥与人体GLP-1相同功效的同时抵抗降解[7]，与DPP-4抑制剂西格列汀联合应用在或许是肥胖T2DM患者的有效治疗方式。

本研究与高瑞等[8]人的研究结果一致，说明贝那鲁肽联合西格列汀治疗肥胖T2DM的效果显著，能够降低患者的血糖，改善肥胖体态。分析原因：贝那鲁肽为GLP-1类似物能够提高患者体内的GLP-1水平，增加血糖的摄取并抑制血糖的形成，通过cAMP/Epac2/PKA激活通路来调节胰岛素的分泌，通过TUM1-Ex4通路来减轻β细胞的应激反应损伤，起到促进胰岛素分泌、修复胰岛β细胞功能、改善胰岛素抵抗的作用[9]，同时联合西格列汀能够延长血浆中GLP-1的半衰期，减慢胃排空速度，提高饱腹感，减少食物的摄入，从而起到降低血糖，改善肥胖体态的作用。

肥胖T2DM患者体内脂肪组织的增生及巨噬细胞易引发脂肪组织炎性反应，诱导IL-6、TNF-α、ET-1、CRP等炎性因子释放，加重胰岛素抵抗程度，NO与血管内皮损伤密切相关[10]。本研究说明贝那鲁肽联合西格列汀治疗能够减轻肥胖T2DM患者的炎性反应程度。可能原因：西格列汀通过激活PI3K/AKT通路来抑制高糖诱导的HUVECs凋亡，减轻脂质过氧化损伤，同时联合贝那鲁肽提高患者的GLP-1水平，GLP-1通过JNK1/2和P38信号、AKT信号传导来抑制内皮细胞凋亡及减轻内皮细胞衰老，同时增加内皮细胞NO合酶的表达及磷酸化，降低氧化应激反应，从而起到减轻炎性反应程度的作用[11-12]。

综上所述，贝那鲁肽联合西格列汀治疗肥胖T2DM的效果显著，能够降低患者的血糖，改善肥胖体态，减轻炎性反应程度，值得应用。