包春艳

【摘要】随着精准医学和检测技术的不断发展，越来越多的病人获得疾病治疗的获益。随着基因检测技术的革新，一代，二代，三代测序技术的不断发展，在临床的应用越来越多，从早期的筛查，到诊断检测，再到用药指导，预后评估各个方面都有重要的作用与意义。随着国内肿瘤靶向药的发展和NGS 技术的成熟，基因检测对于多种肿瘤用药具有明确的指导意义。基因诊断大部分都是放在病理科进行检测，本文阐述病理科基因检测对于临床用药指导与意义，旨在为后续药物的研发提供新的思路与科学依据。

【关键词】基因检测;临床用药;研究

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2022）04--01

随着医学和检测技术的发展，肿瘤病人的生存率在不断提升，生存质量也得到提高，随着精准治疗和精准医学的大力推广，国家积极倡导广大人民的大健康事业，呼吁将疾病的治疗提前，做到疾病早筛，每年体检，极大的提高疾病的治愈率。肿瘤的发生是个复杂的过程，但是与基因突变有关，常见的肿瘤驱动基因有EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK 等[1]，这些基因对于细胞的分化、增殖、凋亡、迁移有着重要的调控作用，当这些基因发生突变会造成信号通路的持续激活，进而发生肿瘤及快速进展。随着驱动基因被不断的发现，很多针对驱动基因的药物也被研发出来，能够靶向治疗特定基因突变的疾病，例如表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），棘皮动物微管相关样蛋白-4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因抑制剂（TKI）等[2]。根据基因检测的结果能够很好的确定患者对于药物的敏感性，为医生的治疗提供有效的依据。在病理科常见的肿瘤基因检测的方法有免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、荧光聚合酶链反应法（PCR）和 sanger 测序法等[3]，随着二代测序技术的广泛使用，多个基因检测的panel不断推出，从几十到几百的基因的检测方案都有，这为临床用药提高较好的依据。本文阐述基因检测在临床治疗的作用，旨在为后续药物的研发提供新的思路与科学依据。

1. 什么是基因检测

基因检测主要是肿瘤样本的染色体、DNA、RNA等进行的检测，目的是发现DNA碱基的错误改变，包括常见的突变、扩增、融合等，最常用的当然是肿瘤组织标本（手术切除的标本、气管镜标本、穿刺活检标本、胸腹水制成的蜡块等）。对于部分患者无法获取组织标本，也可以用液体活检标本进行部分替代，包括肿瘤游离DNA、循环肿瘤细胞等，常用的检测方法有PCR法、一代、二代、三代测序法。

不同肿瘤检测的基因不同，对于肺癌要检测的基因为EGFR（表皮生长因子受体），KRAS（鼠类肉瘤病毒癌基因），ALK（间变性淋巴瘤激酶），ROS1（ROS原癌基因1），MET（MET基因受体酪氨酸激酶），HER2（人表皮生长因子受体2），BRAF（鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1），RET（RET原癌基因），NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶），PD-L1（程序性死亡配体1），TMB （肿瘤突变负荷）等[4];对于结直肠癌要检测的基因为KRAS，BRAF，NRAS及微卫星不稳定基因检测（MSI），乳腺癌要检测基因为BRCA1或BRCA2，HER2，肝癌要检测的基因为Her2、EGFR、PDL 1、TMB、CDKN2A等[4]。

2. 基因检测的意义

基因检测能够为靶向治疗提供依据，比如EGFR突变药物的使用，基因检测的首要意义，就在于明确人体内是否存在真正有效的突变靶点，从而评判能否接受针对的靶向治疗;此外还能为免疫治疗提供依据，比如PD-L1的表达情况，MSI的状态，可以采用不同的免疫治疗方案;为耐药提供合理解释及潜在解决方法，一代靶向药（吉非替尼、厄罗替尼、艾克替尼）用药进展后，有一半的几率会检出exon20 T790M突变，在这部分患者中，换药为第三代靶向药-奥希替尼能有效克服耐药，延长生存时间。通过基因检测是否存在exon20 T790M突变。为化疗方案的选择提供相关信息，基因检测可以同时检出这些和化疗敏感性相关的靶基因，并进一步评估应该选取何种化疗方案，可能效果更好、副作用更少;为预后预测提供参考，通过基因检测确定某些基因的状态能够为肿瘤患者的生存时间提供预测，比如MSI-H的胃癌患者的预后比MSS的要好。肿瘤的出现本质上就是基因突变产生的结果，从本质上进行检测能够精准的治疗。

3. 基因检测对于用药的指导

随着驱动基因被发现，相应的靶向药物也随之而出，表1汇总对于不同基因突变对应的药物，根据病理基因检测结果给出相应的用药指导。

4. 总结

随着基因检测技术的不断普及，越来越多的患者享受到基因检测带来的治疗获益，通过对癌细胞的基因状态的检测，判断是否存在基因突变，再判断突变类型，能够靶向的精确治疗。通过基因检测，找到驱动基因，利用现有上市的小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性对肿瘤细胞的生物行为进行外在干预，进而阻止肿瘤进展，延长病人的生存时间。精准治疗的目标是针对性杀伤肿瘤细胞，不会伤害正常细胞与癌旁组织，这是治疗肿瘤的最佳状态。一个好的完整的精确治疗不只是在mRECIST的标准上来判断，还要关注患者的免疫指标、疾病分期，患者生活质量，以期或者最大程度的个体化精準治疗。希望以后有越来越多的肿瘤驱动基因通过基因检测被发现，相应的药物能够快速获批上市，给肿瘤患者带来更好的疗效。

参考文献：

[1] 蔡一峰，刘丽媚，何天生. 基因检测选择靶向治疗对肝癌预后及疗效评估的临床价值[J]. 中国老年学杂志，2021，12（41）：5517-5519.

[2] 朱振华，褚行琦.阿帕替尼治疗老年晚期肝癌的临床效果及安全性[J].中华老年多器官疾病杂志，2020，19（5）：360-363.

[3] 李富，曾健. 基因检测在乳腺癌综合治疗中的应用现状及进展[J].广西医科大学学报，2021，38（2）：408-410.

[4] BRASÓ-MARISTANY F， GRIGUOLO G， PASCUAL T， et al. Phenotypic changes of HER2- positive breast cancer during and after dual HER2 blockade[J]. Nature Communications，2020， 11：385.

[5] 朱静，潘志文，陈勇毅，等. 荧光PCR 法检测结直肠癌组织及外周血KRAS 基因突变率[J]. 浙江医学，2020，42（21）：2273-2276.

[6] 毛凯晟，阎海.精准医学与膀胱癌的个体化诊疗[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2018，25（1）：17-22.