韩增雷 孙学玉 王修卫 王庆久

对急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）开通梗死相关血管尤为重要［1］。但开通梗死相关血管时会出现心肌缺血再灌注损伤，引起非预期的致死性再灌注损伤，导致再灌注心律失常、心肌结构及功能损伤、心肌梗死面积扩大等严重并发症［2-3］。如何减轻心肌缺血再灌注损伤已成为目前研究的热点。心肌缺血再灌注损伤最常见的表现形式为再灌注心律失常，是指冠状动脉内血栓形成后以自溶或药物溶栓、经皮冠状动脉腔内成形术等方法使闭塞的冠状动脉再通及缓解冠状动脉痉挛等恢复心肌再灌注时所致的心律失常，常发生在冠状动脉再通的瞬间。急性心肌梗死常伴随心脏自主神经系统功能受损［4］。心脏自主神经系统异常与恶性心律失常、严重心力衰竭、心原性休克甚至猝死等严重心血管事件有关［5］。一些临床研究显示，缺血后适应可减轻心肌缺血再灌注损伤［6-7］。缺血后适应对心脏自主神经系统影响的研究较少。本研究在STEMI患者行急诊PCI中应用渐进式缺血后适应术式，探讨其对心脏自主神经系统功能的影响及临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择121例2019年3月至2020年9月在青岛市第八人民医院心内科住院的STEMI患者（均行急诊PCI），均符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）》［8］诊断标准。排除标准：发病至急诊PCI时间＞12 h，进门至球囊扩张时间＞90 min；侧支循环开通或血管未完全闭塞；开通梗死相关血管为左主干/多支血管病变；严重心力衰竭、心原性休克；心肌梗死史，行PCI/冠状动脉旁路移植术史；心房颤动/心房扑动、病窦综合征；血液病史；严重肝/肾功能不全；近期（＜6个月）有重大手术史或严重外伤史。本研究经青岛市第八人民医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究分组

采取随机数字法将纳入的121例患者分为对照组（60例）和试验组（61例）。对照组行常规PCI；试验组在导丝通过开通梗死相关血管后，即刻给予渐进式缺血后适应术式处理，再置入支架。

1.3 研究方法［9-10］

符合入选要求的所有患者术前均即刻嚼服阿司匹林（拜耳医药保健公司）300 mg及替格瑞洛（阿斯利康制药有限公司）180 mg或氯吡格雷［赛诺菲（杭州）制药有限公司］300/600 mg，并给予他汀、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂等常规药物治疗。由冠状动脉介入手术团队先行冠状动脉造影（首选桡动脉路径），根据心电图及造影检查结果确定开通梗死相关血管，血管开通后根据靶血管病变程度，行规范PCI（根据《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》标准［11］）。若为多支病变，则先处理开通梗死相关血管，择期处理其他病变血管。

1.3.1 渐进式缺血后适应术式 工作导丝通过开通梗死相关血管，预扩张球囊开通梗死相关血管瞬间即刻计时，预扩张球囊以6～8 atm（1 atm=101.325 kPa）充分阻塞开通梗死相关血管前向血流，然后撤压，常规进行4个周期球囊阻塞/撤压（60 s/15 s，60 s/30 s，30 s/30 s，15 s/30 s），待冠状动脉内压力及心率稳定后再置入支架。

1.3.2 心脏自主神经系统功能评估标准［12］交感神经过度兴奋的指标为：窦性心率≥100次/分，伴或不伴血压升高；或者动脉血压≥140/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、不伴窦性心动过速。迷走神经过度兴奋的指标为：窦性心率≤60次/分，或者高度房室传导阻滞、伴或不伴动脉血压＜90/60 mmHg。

1.4 观测指标［13］

（1）两组患者术后再灌注心律失常例数，交感神经兴奋及迷走神经兴奋例数；（2）两组术后1周测24 h动态心电图，分析窦性心率震荡指标：震荡初始，震荡斜率；心率变异性参数：平均R-R间期标准差，每5 min平均R-R间期的标准差；（3）测定术前、术后血清肌钙蛋白T、N末端B型脑钠肽前体、超敏C反应蛋白等；（4）两组术后1周、4周测量超声心动图左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）等参数；（5）记录两组患者术后4周内主要不良心血管事件［major adverse cardiovascular events，MACE，包括死亡、严重心律失常（心室颤动、室性心动过速、高度房室传导阻滞、窦性停搏等）、急性心力衰竭、再发心肌梗死/心绞痛］。

1.5 统计学分析

所有数据采用SPSS 25.0软件进行统计处理。计量资料行正态分布检测，以均数±标准差（±s）表示，计数资料以［例（%）］表示。计量资料组间比较采用两独立样本t检验，组内不同时段重复测量数据比较采用组内配对t检验。计数资料组间比较采用卡方检验。显著性检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、性别、吸烟史、合并疾病（高血压病、2型糖尿病、高脂血症等）、术前血压、心率、梗死相关血管分布等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者术后指标比较

两组患者再灌注心律失常、交感神经兴奋及迷走神经兴奋比例比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；24 h动态心电图（震荡初始、震荡斜率、平均R-R间期标准差及每5 min平均R-R间期的标准差）比较，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；术后血清肌钙蛋白T、N末端B型脑钠肽前体及超敏C反应蛋白比较，差异均有统计学意义（均P＜0.001，表2）。

表2 两组患者术后指标比较

2.3 两组患者术后1周、术后4周超声心动图指标比较

两组患者术后1 周超声心动图指标（LVEF、LVEDd）比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表3），但术后4周对照组与试验组LVEF［（48.08±10.17）%比（52.06±11.76）%，P=0.0 4 9］、LV E D d［（50.4 3±5.2 2）m m比（48.32±5.50）mm，P=0.033］比较，差异均有统计学意义。对照组术后4周与术后1周LVEF比较，差异无统计学意义（t=0.929，P=0.355），但LVEDd比较，差异有统计学意义（t=2.966，P=0.004）。试验组术后4周与术后1周LVEF比较（t=2.154，P=0.033）、LVEDd比较（t=3.905，P＜0.001），差异均有统计学意义。

表3 两组患者术后1 周、术后4 周超声心动图指标比较（±s）

表3 两组患者术后1 周、术后4 周超声心动图指标比较（±s）

注：LVEF，左心室射血分数；LVEDd，左心室舒张末期内径。

项目对照组（60 例） 试验组（61 例）t 值P 值术后1 周LVEF（%） 46.35±10.22 47.61±11.050.651 0.516 LVEDd（mm） 53.37± 5.63 52.17± 5.391.198 0.233术后4 周LVEF（%）48.08±10.1752.06±11.761.990 0.049 LVEDd（mm） 50.43± 5.22 48.32± 5.502.164 0.033

2.4 两组患者术后4周内MACE发生率比较

试验组患者MACE发生率显著低于对照组（14.8%比36.7%，P=0.006），并且严重心律失常发生率（6.6%比20.0%，P=0.029）、急性心力衰竭发生率（4.9%比16.7%，P=0.037）均显著低于对照组，差异均有统计学意义（表4）。

表4 两组患者术后4 周内MACE 发生情况比较［例（%）］

3 讨论

心肌缺血再灌注损伤是急性心肌梗死患者开通梗死相关血管实现再灌注治疗时，出现的氧化应激、炎症反应、细胞内钙超载、能量代谢障碍等病理生理反应，引起不可逆细胞凋亡和坏死［14］。心肌缺血再灌注损伤普遍存在，影响再灌注效果及预后。心肌缺血再灌注损伤主要会导致以下严重后果： 再灌注心律失常、微血管阻塞、心肌顿抑、致死性心肌再灌注损伤［14-15］。研究发现心肌缺血再灌注损伤主要出现在缺血再灌注早期，中晚期并无此现象，提示应在早期进行干预［16］。心肌缺血再灌注损伤涉及多种机制，其中线粒体损伤机制最受重视，线粒体与心肌缺血再灌注损伤诱导的细胞凋亡密切相关［17］。研究发现线粒体膜通透性转换孔和线粒体腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感性钾通道是保护作用效应器，线粒体膜通透性转换孔的开放是导致心肌缺血再灌注损伤心肌细胞凋亡/死亡的关键；当线粒体基质ATP不足时，线粒体ATP敏感性钾通道开放，膜钾通道内流增加，增加膜电位稳定性，呼吸链活性显著增强，调节氧自由基生成和钙超载的能力，介导抑制心肌细胞凋亡［18-20］。

在梗死相关血管开通即刻重复数次间断的缺血再灌注措施，提高心肌对较长时间缺血再灌注的耐受性，从而减轻心肌缺血再灌注损伤，即缺血后适应［16］。缺血后适应是改良的再灌注方法，经过多级联反应，减轻炎症、促进内源性保护物质释放、激活保护激酶通路、抑制线粒体膜通透性转换孔的开放、促进线粒体ATP敏感性钾通道激活开放，降低线粒体膜电位，减少钙超载，维持线粒体膜电位及代谢稳态，发挥心肌保护作用［19-20］。临床发现常规缺血后适应的效果尚不理想［21］；缺血后适应的效果与缺血后适应操作时机、缺血再灌注持续时间及循环次数等有关［22-23］。缺血后适应需在线粒体膜通透性转换孔、线粒体ATP敏感性钾通道开放时间窗内尽快实施才有效，梗死相关血管开通1 min内即刻实施缺血后适应尤为关键；尽量延长球囊堵塞时间、缩短再灌注时间，可以模拟减阻线粒体膜通透性转换孔的开放，促进线粒体ATP敏感性钾通道开放，限制钙超载和氧自由基生成，使细胞保护作用在线粒体上达到最好。近期研究显示，渐进式缺血后适应术式较常用缺血后适应术式可更大程度激活磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）l/2，而抑制磷酸化应激活化蛋白激酶及磷酸化p38MAPK（p38/JNK MAPK），明显抑制线粒体凋亡，减轻炎症反应，减轻心肌细胞膜损伤，从而更好地保护心脏［24-26］。因此，我们采用渐进式缺血后适应术式，在再灌注时间窗即刻实施，调整缺血再灌注时间，采用4个周期球囊缺血再灌注（60 s/15 s，60 s/30 s，30 s/30 s，15 s/30 s），延长初始缺血时间、缩短初始再灌注时间，渐进式刺激，更有利于减轻心肌缺血再灌注损伤而保护心肌。

目前发现，再灌注心律失常与再灌注后心肌细胞内氧自由基爆发、钙超载、细胞膜电位变化等因素有关，触发活动和折返是再灌注心律失常的主要机制［27］。另外炎症及氧化应激反应可使冠状动脉内皮细胞肿胀，影响冠状动脉流速，并使心脏交感神经过度激活；超敏C反应蛋白可加重内皮细胞功能障碍。在开通梗死相关血管再通后，多在1 min内出现再灌注心律失常，引起血流动力学障碍，导致多器官功能障碍，甚至猝死。STEMI患者恶性心律失常、猝死发生率较高，而自主神经功能紊乱是触发器［28］。心脏自主神经系统失衡可导致缺血性室性心律失常，这种失衡主要表现为“交感神经过度激活”和（或）“迷走神经活性降低”［29］。本研究发现术中最容易出现再灌注心律失常的是右冠状动脉病变，其次是左前降支病变，然后是左回旋支病变。右冠状动脉病变多引起迷走神经过度激活，出现血压降低、心率减慢、缓慢性心律失常甚至心室颤动；左前降支病变多引起交感神经过度激活，导致微血管收缩、内皮细胞受损，出现血压增高、心率增快，诱发缺血性室性心律失常；左回旋支病变因“冠状动脉左右优势”不同，可表现为交感神经或迷走神经过度兴奋［30］。通过自主神经干预可促进自主神经再平衡，起到防治再灌注心律失常的作用［31］。心脏自主神经功能可通过心率震荡、心率变异性来体现；震荡斜率与心脏迷走神经张力有关，而震荡初始与交感神经调节有关［13］。

缺血后适应可以减少氧自由基生成，降低线粒体通透性，避免微血管阻塞和心肌细胞凋亡。本研究结果显示，渐进式缺血后适应治疗可以改善心率震荡和心率变异性，明显减少术后交感神经及迷走神经过度兴奋的发生率，促进心脏自主神经功能恢复，降低MACE发生率。其机制可能是稳定梗死区存活或顿抑心肌的膜电位，减少钙超载、炎性反应，抑制心肌的坏死与凋亡等。另外，渐进式缺血后适应模式更明显降低超敏C反应蛋白，减轻心肌缺血再灌注损伤导致的炎症反应；明显降低血清肌钙蛋白T及N末端B型脑钠肽前体峰值水平，提高LVEF并降低LVEDd，说明渐进式缺血后适应术式具有保护心肌、改善心功能的作用。

本研究的局限性为单中心研究，分组简单，样本量少、观察时间短，尚待进一步大样本、多中心、长时间的临床观察。

综上所述，在对STEMI患者行急诊PCI过程中，实施渐进式缺血后适应术式可减少术后再灌注心律失常，降低交感神经及迷走神经的兴奋性，促进心脏自主神经系统功能恢复，保护心肌，减轻心肌缺血再灌注损伤，从而使患者获益。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突