王亚奇，高 斌（通信作者），马 跃，刘海凤，徐帅帅

（安徽医科大学第三附属医院<合肥市第一人民医院>介入科 安徽 合肥 230000）

肺癌是目前全世界癌症相关死亡的主要原因，近75%的肺癌患者在疾病晚期被诊断失去手术机会[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%～85%。尽管晚期不能手术的NSCLC的一线标准治疗是联合放化疗，但因辐射耐受计量和常见并发症的存在限制了实际临床应用。近年来，支气管动脉化疗栓塞（BACE）和125I粒子植入近距离放射疗法通过在肿瘤内聚集高浓度化疗药物和持续产生高剂量γ射线在治疗肺癌方面具有可接受的疗效[2-3]。本研究旨在探讨利用患者治疗前的CT影像组学特征和与肿瘤增值活性相关的Ki67指标用于预测该联合治疗的短期疗效的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2020年12月安徽医科大学第三附属医院收治的57例经病理确诊为NSCLC且行支气管动脉化疗栓塞联合125I粒子植入治疗的患者作为研究对象，其中男性43例，女性14例，年龄45～93岁，包括鳞癌35例，腺癌22例。

纳入标准：①经组织病理学及免疫组化诊断为NSCLC的患者；②因无法耐受或拒绝手术治疗的患者；③未经或无法耐受放化疗的患者；④所有患者术前及术术后3个月内随访影像学资料齐全。排除标准：①卡氏评分＜60分，预计生存时间＜6个月者；②治疗前一个月及术后三个月内接受放化疗及靶向或免疫治疗的患者；③合并其他脏器原发肿瘤或伴有严重器官衰竭的患者。

1.2 治疗方案及疗效评价

所有患者均为行BACE治疗后3周内行125I放射性粒子植入。BACE：经股动脉入路将5-Fr Cobra或Simmon导管插入患侧支气管动脉、膈下动脉或胸廓内动脉定位肿瘤供血动脉，后通过微导管注射化疗药物（吉西他滨1000 mg/m2+顺铂30 mg/m2），后使用适量明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血动脉。125I放射性粒子植入术：术前使用TPS计划制定处方剂为120 Gy所需粒子植入数量。在CT引导下拟定穿刺点、进针角度及深度并予局部麻醉后，使用18G粒子针穿刺到位后连接粒子植入枪参照计划以间隔0.5～1 cm完成粒子植入，经再次扫描评估粒子空间分布，必要时局部补充粒子，所用粒子活度为0.8 mCi，半衰期为60.2 d。经联合治疗3个月后患者复查胸部CT，参照实体肿瘤疗效评定标准评价患者短期疗效，即完全缓解（CR，肿瘤完全消除）、部分缓解（PR，肿瘤体积减小65%）、进展（PD，肿瘤体积增大75%）和稳定（SD，非PR或PD）。

1.3 影像-Ki67参数获取和模型建立

由两位影像诊断医师分别独立使用3Dslicer软件手动勾画患者治疗前后CT动脉期图像上的病灶感兴趣区（ROI），并计算体积用于疗效评价，体积数值取两位医师勾画的平均值。使用Pyradiomics插件获得治疗前病灶ROI的影像组学特征，并使用组内相关系数（ICC）保留ICC＞0.75为待筛选的稳定特征使用。另外，使用免疫组化方法，在高倍镜下对5个随机选择的区域中的阳性细胞百分比进行计数，即每个显微镜视野中计算每100个肿瘤细胞中Ki67阳性肿瘤细胞的数量的百分数。对于影像组学特征使用Lasso回归结合5倍交叉验证进行筛选，使用多因素Logistic回归筛选影像评分标签、Ki67指标和临床因素并制作列线图诊断模型。

1.4 统计学方法

数据分析均在R语言软件（Ⅴersion 3.6.2）中完成。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以频数（n）、百分比（%）表示，组间差异采用Mann-Whitney U非参数秩和检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料比较

入组患者临床基线及病理资料统计及相关差异分析见表1，其中非进展组（CR+PR+SD）共41例，进展组（PD）共16例。两组患者性别、Ki67指标和影像评分标签差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 入组患者临床资料比较

2.2 预测模型的建立和评价

共234种可稳定提取的组学特征（ICC＞0.75）得以保留。使用LASSO回归结合5倍交叉验证，最终归一化区域大小不均匀性（wavelet-LHH-glszm-size zone non uniformity normalized，SZNN）灰度特征用于作为影像评分标签（-0.2222278*SZNN-0.9514341）。继将该标签和Ki67指标以及具有显著组间差异的性别临床预测因子纳入多因素Logistic回归，并根据各指标回归系数制作量化评分列线图模型（图1）。ROC曲线以及AUC显示影像-Ki67临床综合模型（AUC：0.92，敏感性87.5%，特异性93.0%）在预测经联合治疗短期疗效中具有良好的预测能力（图2）。

图1 影像-Ki67临床综合模型评分列线图预测模型

图2 各预测因子和模型预测疗效ROC曲线

3 讨论

大多数NSCLC患者在中晚期被首诊，尽管同步放化疗是中晚期NSCLC患者的一线治疗方案，但极易出现不良并发症以至于使患者无法耐受，进而影响整体的治疗效果[4]。多项研究表明[3,5]在接受支气管动脉化疗栓塞以及125I粒子植入治疗中晚期NSCLC患者的无进展生存期达8～12个月，中位生存时间达21个月，局部病灶控制率达90.00%～92.86%，取得了显著的疗效。BACE通过肿瘤供血动脉灌注的化疗药物浓度是静脉给药的2～6倍，并通过栓塞阻断肿瘤血供，导致肿瘤缺血、坏死和萎缩。此外，125I粒子植入治疗可连续发射低能γ射线，对肿瘤细胞以持续破坏，而周围的非肿瘤组织仅接受非常低的辐射剂量，并可产生辐射诱导的旁观者效应进一步杀死肿瘤细胞[5]。然而，不同患者肿瘤组织以及同一肿瘤不同空间都存在着组织病理学差异，这可能潜在影响患者局部介入治疗的疗效反应。Ki67是一种DNA结合核蛋白，在除静止期（G0）外的细胞增殖周期中都存在表达，在乳腺癌等主要实体肿瘤中具有显著的预后预测价值[6]。最早有研究分析报道[7]，肺癌患者中Ki67指标是远期预后的负性预测因子，但受到样本数量较小以及指标截值缺乏一致性等因素存在，Ki67在预测肺癌患疗效反应和预后的效果尚未明确。另外，近些年兴起的影像组学是利用图像分析数学算法从医学成像中提取定量灰度特征数据，并可反映肿瘤组织在空间中的潜在病理生理学信息。有研究显示从肺癌患者病灶提取的某些特定影像组学特征可作为判别Ki67指数和预测放化疗疗效和预后的有效生物学标记物[8-9]。本文将NSCLC患者术前Ki67指标和基于病灶CT动脉期图像的影像组学特征作为潜在预测因素用于对局部放化疗短期疗效的预测进行了分析。结果显示，Ki67指标作为单独预测因子在预测3月后患者是否进展AUC为0.73，敏感性83.75%，特异性51.22%，在量化模型中可以看出增值指数越高，患者短期局部放化疗反应越好，但值得注意的是，在本研究中只关注了3个月的短期疗效没有对患者的远期预后进行随访，而大多相关研究表明高Ki67与更差的远期生存预后相关[10-12]。另外，在筛选得到的归一化区域大小不均匀性影像组学特征预测因子预测结果提示肿瘤组织增强均匀性越好，患者治疗反应越差，可能是由于病灶越均匀强化提示肿瘤内微血管分布越均匀，增殖活性越强，短期局部放化疗反应越差。在模型中男性也是预后不良的影响因素，这可能和吸烟、病理和性激素有关。

综上所述，支气管动脉化疗栓塞联合碘125I粒子植入NSCLC患者术前的特定病灶CT组学特征和Ki67指标可有效预测其短期疗效。