孙 敏，赵明雪，陈定国，梁颖兰，许艳文，张 琼

（西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000）

IgA 肾病是慢性肾小球肾炎的一种病理类型，其主要病理特征是肾小球系膜区出现以IgA为主的免疫蛋白复合物沉积。IgA 肾病于1968 年被法国病理学家Jacques Berger 和Hinglais 首次提出[1]。之后IgA 肾病被证明是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病之一[2]。据统计，高达40% 的IgA 肾病在明确诊断后的20 年内可进行性发展为终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）[3]。肾素- 血管紧张素系统（RAS）阻断剂是目前临床上治疗IgA 肾病的一线药物。研究表明，RAS 阻断剂可有效降低尿蛋白，具有延缓肾功能恶化、保护肾脏的作用。此外，糖皮质激素在此病治疗中的应用也较为广泛[4]。刘顺瑶等[5]研究发现，糖皮质激素具有保护受损足细胞及调节免疫功能的作用，但长期应用糖皮质激素的副作用较多，如感染、消化道反应、骨质疏松、糖尿病等，限制了其临床应用。昆仙胶囊是由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子等制成的中药制剂，属于中药类免疫抑制剂。本文主要是探讨用昆仙胶囊联合泼尼松治疗IgA 肾病的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年6 月至12 月期间西南医科大学附属中医医院肾脏内科收治的40 例IgA 肾病患者作为研究对象。IgA 肾病的诊断标准是：经肾脏穿刺活检，发现肾小球系膜区出现以IgA 为主的免疫球蛋白伴补体C3呈颗粒状或团块状沉积。研究对象的纳入标准是：病情经肾脏穿刺活检得到确诊，且Lee 氏分级为Ⅰ～Ⅲ级；年龄在16 ～70 岁之间，性别不限，具有独立行为能力；已采用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素AT1受体阻滞剂（ARB）治疗6 个月；1.0 g/d ＜24h-Upro ＜3.5 g/d ；肾功能尚在正常范围内，血清肌酐（serum creatinine rate，Scr）＜133 μmol/L，肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR） ＞60.0 mL/min·1.73 m2；参与本研究前的3 个月内未使用过激素类药物或免疫抑制剂；知晓本研究内容，自愿参与本研究，并签署了知情同意书。研究对象的排除标准是：合并有系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合性结缔组织病等其他自身免疫性疾病；存在急性肾损伤；患有过敏性紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎等继发性IgA 肾病；肝功能异常（转氨酶超过正常值上限3 倍以上）；处于妊娠期、哺乳期或备孕期；合并有恶性肿瘤或其他严重的系统性疾病；近期使用过激素类药物；患有精神疾病，不能配合本研究的开展。按照系统随机化法将其分为对照组和治疗组，每组各有患者20 例。在治疗组患者中，有男11 例，女9例；其平均年龄为（37.75±12.14）岁。在对照组患者中，有男12 例，女8 例；其平均年龄为（34.45±10.09）岁。两组患者的年龄、性别、病程、白细胞（white blood cell，WBC）计数、血小板（platelet，PLT）计数、尿红细胞（urine RBC）数量、24h-Upro 及血红蛋白（hemoglobin，HGB）、血清Scr、血尿素氮（BUN）、血清尿酸（uric acid，UA）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、血清丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、 血清天冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase,AST）的水平相比，差异无统计学意义（P ＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

所有患者均接受常规治疗，包括注意休息，保持清淡饮食，每日维持基本的运动量，并用缬沙坦（口服，80 mg/ 次，1 次/d）进行治疗。在此基础上，用泼尼松（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司；批准文号：国药准字H33021207）对对照组患者进行治疗，其用法是：口服，前8周的服用剂量为1.0 mg·kg-1·d-1，之后每2 周递减5 mg，连续服药24 周。用昆仙胶囊联合泼尼松（其用法同上）对治疗组患者进行治疗。昆仙胶囊（生产厂家：广州白云山陈李济药厂有限公司；批准文号：国药准字Z0060267）的用法是：口服，0.6 g/ 次，3 次/d，连续服药24 周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察两组患者的研究完成情况。比较两组患者治疗前、治疗12 周后及治疗24 周后的24h-Upro 和BUN、血清Scr、血清ALB、血清ALT、血清AST 的水平。比较两组患者的临床疗效及治疗期间发生不良反应（如胃肠道反应、月经紊乱、 肝功能异常、皮疹等）的情况。用完全缓解、部分缓解、无效评估两组患者的疗效。完全缓解：治疗后患者的24h-Upro ＜0.3 g/d。部分缓解：治疗后患者的24h-Upro ≥0.3 g/d，但较治疗前下降≥50%。无效：治疗后患者的24h-Upro ≥0.3 g/d，且较治疗前下降＜50%。临床治疗有效率=（完全缓解例数+ 部分缓解例数）/ 总例数×100%。

1.4 统计学方法

用SPSS 26.0 软件处理本研究中的数据，两独立样本计量资料若符合正态性检验，以±s表示，用t检验，若不符合正态分布，用中位数与四分位数表示，采用非参数检验；多时点观测资料采用重复测量方差分析，若数据符合球形性检验，采用Mauchly 检验分析，若不符合球形性检验，采用Geenhouse-Geisser 法分析；计数资料用例数、百分比表示，采用卡方（χ²）检验，若不满足卡方检验条件则采用Fisher 确切概率法分析；等级资料行Kruskal Wallis 秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究完成情况

在研究期间，对照组中有1 例患者因个人原因退出治疗，最终纳入病例19 例；治疗组患者中无患者退出治疗。

2.2 治疗前后两组患者24h-Upro 的比较

经重复测量方差分析，时间效应：两组患者随着治疗时间的延长，其24h-Upro 逐渐降低（P=0.000），表明两组患者治疗皆有效；交互效应：随着治疗时间的延长，治疗组患者24h-Upro 降低的程度较对照组患者更为明显（P=0.006）；单独组间效应：治疗组患者与对照组患者对24h-Upro的影响不同（P=0.042），表明治疗组患者在降24h-Upro 方面效果更佳。详见图1。

图1 治疗前后两组患者24h-Upro 的比较

2.3 治疗前后两组患者血清Scr 水平的比较

经重复测量方差分析，两组患者血清Scr 的水平在时间效应上无统计学意义（P=0.065），表明两组患者治疗后，血清Scr 的水平无显著变化；在单独组间效应方面，两组患者在降血清Scr 方面的疗效相比差异无统计学意义（P=0.731）。详见图2。

图2 治疗前后两组患者血清Scr 水平的比较

2.4 治疗前后两组患者BUN 水平的比较

经重复测量方差分析，两组患者BUN 的水平在时间效应上无统计学意义（P=0.066），表明两组患者治疗后，BUN 的水平无显著变化；在单独组间效应方面，两组患者在降BUN 方面的疗效相比差异无统计学意义（P=0.888）。详见图3。

图3 治疗前后两组患者BUN 水平的比较

2.5 治疗前后两组患者血清ALB 水平的比较

经重复测量方差分析，两组患者血清ALB 的水平在时间效应上无统计学意义（P=0.423），表明两组患者治疗后，血清ALB 的水平无显著变化；在单独组间效应方面，两组患者在降血清ALB 方面的疗效相比差异无统计学意义（P=0.182）。详见图4。

图4 治疗前后两组患者血清ALB 水平的比较

2.6 治疗前后两组患者血清ALT 水平的比较

经重复测量方差分析，两组患者血清ALT 的水平在时间效应上无统计学意义（P=0.229），表明两组患者治疗后，血清ALT 的水平无显著变化；在单独组间效应方面，两组患者在降血清ALT 方面的疗效相比差异无统计学意义（P=0.610）。详见图5。

图5 治疗前后两组患者血清ALT 水平的比较

2.7 治疗前后两组患者血清AST 水平的比较

经重复测量方差分析，两组患者血清AST 的水平在时间效应上无统计学意义（P=0.322），表明两组患者治疗后，血清AST 的水平无显著变化；在单独组间效应方面，两组患者在降血清AST 方面的疗效相比差异无统计学意义（P=0.133）。详见图6。

图6 治疗前后两组患者血清AST 水平的比较

2.8 两组患者临床疗效的比较

连续治疗24 周后，治疗组患者中治疗效果为完全缓解、部分缓解、无效的患者分别有13 例、4 例、3 例，其临床治疗有效率为85.0% ；对照组患者中治疗效果为完全缓解、部分缓解、无效的患者分别有5 例、10 例、4 例，其临床治疗有效率为78.9%。经Kruskal Wallis 秩和检验分析，治疗组患者的临床治疗有效率高于对照组患者，差异有统计学意义（P=0.043）。详见表2。

表2 两组患者临床疗效的比较

2.9 治疗期间两组患者不良反应发生率的比较

治疗期间，治疗组患者不良反应的发生率为15.0%，其中出现胃肠道反应、月经紊乱、皮疹的患者各有1 例；对照组患者不良反应的发生率为21.1%，其中出现胃肠道反应、肝功能异常、皮疹的患者分别有2 例、1 例、1 例。经Fisher 确切概率法分析，两组患者治疗期间不良反应的发生率相比，差异无统计学意义（P=0.695）。详见表3。

表3 治疗期间两组患者不良反应发生率的比较

3 讨论

IgA 肾病患者的主要临床表现是排血尿和不同程度的蛋白尿，部分患者伴有严重的高血压，少数病情严重者可发生肾功能衰竭。目前临床上用于治疗IgA 肾病的药物主要有RAS 阻断剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等[4,6]。由于IgA 肾病的病因病机目前尚未明确，故此病的进展无法得到完全控制。研究表明，蛋白尿为IgA 肾病发展为ESRD 的独立危险因素[7]，因此降低尿蛋白对于减轻肾脏负担、延缓IgA 肾病的进展来说具有重要意义。祖国医学中虽无“IgA 肾病”这一病名，但根据其临床特点可将其归于“肾风”“尿血”“腰痛”“水肿”等范畴[8]。中医学认为，IgA 肾病多为本虚标实、虚实夹杂之证，本虚主要包括肾虚、脾虚及气阴两虚，标实主要为湿热、瘀血[9]。近年来，“风邪致病”在IgA 肾病的病因研究中广受关注。风为阳邪，其性开泄，客于肾络，开阖失司，封藏失职，肾不藏精，精微物质漏出，则出现蛋白尿[10]。风邪入络或久病不愈，均可致络中气机郁滞，血行不畅，日久致瘀[11]；风邪侵袭，入里伤肾，故发为“肾风”，而肾络是IgA 肾病致病性损伤的基本病位[9]。因此，祛风补肾通络法在IgA肾病的中医治疗中占据着重要地位。昆仙胶囊是第三代雷公藤制剂，主要成分为昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟丝子等。其中昆明山海棠可祛风、除湿、通络，淫羊藿可补肾壮阳、祛风除湿，菟丝子可补阳益阴，枸杞子可滋补肝肾、益气养阴。四药联用可达祛风除湿、补肾通络之功。现代医学研究发现，雷公藤属植物昆明山海棠的主要提取物为雷公藤甲素，其与雷公藤的药理作用相似，具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等作用[12]。尽管昆明山海棠的毒性较雷公藤低，但由于其主要不良反应为生殖毒性（如闭经、卵巢早衰、精子活性下降等），故仍限制了其在临床上的广泛使用[13]。淫羊藿中含有的淫羊藿苷可有效保护生殖系统，并起到抗炎及调节免疫功能的作用[14]。菟丝子的主要提取物为黄酮，具有保肝、免疫调节、抗氧化等作用[15]。枸杞子中含有的成分甜菜碱具有调节免疫力、保肝等作用[16]。昆仙胶囊通过药物配伍作用可有效降低其生殖毒性[17]，并增强其免疫调节、抗炎等作用。曾佳丽等[18]研究发现，昆仙胶囊具有减少IgAN 大鼠尿蛋白及保护其肾功能的作用，这与此药能抑制肾小球系膜细胞增殖的机制有关。项协隆等[19]研究发现，昆仙胶囊可有效改善狼疮性肾炎伴肾病综合征表现患者的病情，降低其血清免疫球蛋白的水平，保护其肾功能。刘枚等[20]研究发现，昆仙胶囊联合糖皮质激素可显著改善狼疮性肾炎患者的疾病活动度，且不良反应较少。2012 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的肾小球肾炎临床实践指南[21]推荐，IgA 肾病患者在使用ACEI/ARB 充分支持治疗3 ～6 个月后，若尿蛋白仍持续＞1.0 g/d 且eGFR ＞50.0 ml/min·1.73 m2，应考虑加用激素治疗。金善善等[22]进行Meta 分析发现，中药联合激素降尿蛋白的效果比单用激素更为明显。因此，本研究探讨用昆仙胶囊联合泼尼松治疗IgA肾病的有效性及安全性。本研究的结果显示，治疗后，治疗组患者的24h-Upro 低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组患者的临床治疗有效率高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示用昆仙胶囊联合泼尼松治疗IgA 肾病的效果显著。这与曾佳丽[18]、金善善等[22]的研究结论相似。本研究的结果显示，治疗前后两组间血清Scr、BUN、血清ALB、血清ALT、血清AST 的水平相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后患者的肝肾功能指标均无显著变化，提示用昆仙胶囊联合泼尼松进行治疗对患者的肝肾功能无明显影响。本研究的结果显示，两组患者治疗期间不良反应的发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明用昆仙胶囊联合泼尼松治疗IgA 肾病的安全性较高，无特殊禁忌。

综上所述，用昆仙胶囊联合泼尼松治疗IgA肾病的效果显著，能有效减少患者的尿蛋白，缓解其病情，且治疗的安全性较高。本研究的不足之处在于观察周期较短，样本量较小，最终研究结果可能存在偏差，因此，本研究需要进一步改进试验设计，延长随访周期，并加大样本数量，以期得到更为科学、精准的研究数据。