郑叮丹 李秋利 冯刚华 吴积宝 李海鹏

患者男，33岁，因“突发意识障碍9小时”于2020年2月9日入院。家属代诉9小时前患者突然倒地，呼之不应，伴有四肢抽搐、小便失禁1次，约1分钟后缓解，头部CT检查结果示右侧颞叶低密度灶。拟以“急性脑梗死？”收入院。既往身体健康，无特殊病史。家族史：患者母亲听力下降20余年。入院体格检查：T 37 ℃，P 78次/分，R 16次/分,Bp 120/84 mmHg，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音；心律齐，心音正常，未闻及杂音及额外心音；腹软，无压痛及反跳痛；四肢关节无肿胀及压痛。神经系统专科体格检查：神志模糊，精神欠佳；眼球各向运动充分，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm,对光反射灵敏，双侧咽反射减弱；四肢肌力5级，肌张力正常；感觉系统检查无异常；双侧babinski征阳性；脑膜刺激征阴性。入院辅助检查：2020年2月10日颅脑磁共振成像(MRI)平扫结果：右侧额颞顶岛叶及海马旁区T2加权像(T2WI)、磁共振成像液体衰减反转回复序列(FLAIR)、弥散加权像(DWI)可见点状及片状高信号影，相应脑组织肿胀(图1)。甲状腺彩色超声检查结果：结节1为甲状腺影像报告和数据系统(TI-RADS) 5类，结节2为TI-RADS 4类。心电图检查结果：窦性心律，完全性右束支阻滞。尿常规：尿糖、尿酮体、尿蛋白均为(+)；空腹血糖7.74 mmol/L(3.9～6.1 mmol/l，括号内为正常值范围，以下相同)；乳酸脱氢酶424 U/L(120～250 U/L)，肌酸激酶791 U/L(50～300 U/L)，肌酸激酶同工酶81.4 U/L(0～20.0 U/L)；肌红蛋白1 028.4 ng/ml(0～80.0 ng/ml)；甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺激素受体抗体均为(+)。头颈部大血管CT血管造影(CTA)+头部CT静脉造影(CTV)、24 h动态脑电图、24 h动态心电图、发泡实验等检查结果均未见异常。初步诊断：急性多发性脑梗死、症状性癫痫、完全性右束支传导阻滞、结节性甲状腺肿。予以硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服每日1次、那曲肝素钙注射液0.4 ml皮下注射每日1次、丙戊酸钠2.1 ml/h静脉泵入及对症治疗，患者出现全身乏力、肌肉酸痛、干呕、腹胀。体格检查：脑膜刺激征阴性，四肢肌力4级，肌张力正常，病理征阴性，腹软，无压痛及反跳痛。2020年2月16日磁共振波谱分析(MRS)结果：病灶处N-乙酰基天门冬氨酸(NAA)峰减低，胆碱(Cho)峰和乳酸(Lac)峰增高。尿常规：尿糖(-)，尿酮体(+)，尿蛋白(++)；空腹血糖7.9 mmol/L；乳酸脱氢酶227.9 U/L，肌酸激酶1 204.2 U/L，肌酸激酶同工酶38.7 U/L；肌红蛋白1 240 ng/ml；静息乳酸水平4.5 mmol/l(0～2.0 mmol/l)。全血样本进行线粒体基因检测结果提示m.3243A>G基因突变，突变率为8.2%；其母亲和姐姐的全血样本中亦检测到m.3243A>G的基因突变，突变率分别为2.2%和2.8%。结合病史、家族史、体格检查及辅助检查结果，修正诊断为：线粒体脑肌病(ME)伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)、骨骼肌损伤、完全性右束支传导阻滞、无症状蛋白尿、糖尿病、结节性甲状腺肿、亚临床甲状腺功能亢进症。予以左乙拉西坦0.5 g口服每日2次抗癫痫、维生素B1、B2、B6、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)保护线粒体、艾地苯醌改善脑功能对症治疗后，患者全身乏力、腹胀、干呕有所改善，病情稳定，于2020年3月11日复查颅脑MRI结果显示，对比2020年2月10日的MRI可见原右侧额颞顶叶异常信号明显减少，T2WI和FLAIR可见右侧额颞叶皮质少许脑回样高信号，DWI呈等信号(图2)。尿常规：尿糖、尿蛋白均为(+)；乳酸脱氢酶270 U/L，肌酸激酶276.6 U/L，肌酸激酶同工酶33.4 U/L；肌红蛋白242 ng/ml。患者出院后返外地继续工作，3个月后电话随访，无再发意识障碍、癫痫发作、全身乏力等不适。

图1 患者2020年2月10日颅脑MRI检查结果(A、B、C为DWI序列，箭头所示为右侧额颞顶叶、岛叶、海马旁区点状、片状高信号影；D、E、F为FLAIR序列，箭头所示为右侧额颞顶叶、岛叶、海马旁区点状、片状高信号影) 图2 患者2020年3月11日复查颅脑MRI检查结果(A、B、C为DWI序列，DWI呈等信号；D、E、F为FLAIR序列，箭头处见皮质少许脑回样高信号)

讨 论

ME是一组由线粒体DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)缺陷导致线粒体结构和功能异常、ATP合成不足的多系统疾病，临床上以MELAS最为常见。中枢神经系统症状主要表现为卒中样发作、癫痫、头痛等。除中枢神经系统外，骨骼肌、心脏、呼吸系统受累也可出现相应的症状。目前MELAS的诊断主要依赖特殊的中枢神经系统症状、影像学检查、病理活检和基因检测。本例患者以意识障碍、癫痫发作为首发症状，MRI表现为不符合血管分布的多皮质病灶，MRS可见Lac峰，全血样本基因检测出m.3243A>G的基因突变，突变率为8.2%，其母亲和姐姐亦检测到m.3243A>G的基因突变，证据充分，诊断明确。除中枢神经系统症状外，本例患者还出现其他系统受累症状，在MELAS患者中相对少见。MELAS其他系统受累和本病例其他系统受累的特点如下：(1)骨骼肌：研究表明，73%～89%的MELAS患者可出现运动不耐受，部分患者以肌无力为首发症状[1]，其肌红蛋白水平可升高至正常值上限的10～30倍[2]。本例患者病情进展时出现全身乏力，肌红蛋白进行性升高至正常值上限的15倍；无冠心病史，心电图未见ST-T改变，可排除心肌损伤导致的肌酶升高；未使用相关药物，炎症指标检查未见异常，不支持药源性肌损伤和肌炎，与MELAS导致的骨骼肌病变相符。(2)心脏：MELAS累及心脏时可表现为心脏结构异常和传导异常[3]。约7%MELAS患者可出现束支传导阻滞[4]。本例患者心电图检查示完全性右束支传导阻滞，与MELAS导致的心脏病变一致。(3)糖尿病：早在1984年Pavlakis等[5]就注意到MELAS与糖尿病之间的潜在联系。本例患者多次空腹血糖>7 mmol/L，糖尿病诊断明确。MELAS引起的糖尿病早期症状不明显，平均38岁时可出现相应的临床表现[4]，与本病例特点相符。(4)肾脏：MELAS累及肾脏可主要表现为蛋白尿、糖尿、氨基酸尿[6]，病理活检以局灶节段性肾小球硬化多见。本病例多次尿常规检查结果均提示蛋白尿、糖尿，无肾脏感染、中毒、自身免疫紊乱等证据，支持肾脏病变。患者糖尿病病史不足1年，排除糖尿病引起的肾病；肌红蛋白水平恢复至正常值后仍出现尿蛋白阳性，故不考虑肌红蛋白水平升高导致的肾脏病变，而应考虑由MELAS导致。(5)消化道：MELAS累及消化道主要表现为麻痹性肠梗阻症状，与胃肠道平滑肌线粒体供能障碍导致的胃肠蠕动减少有关[7]。Zhang等[8]研究表明，MELAS引起胃肠道病变是导致死亡的原因之一，出现胃肠道麻痹症状时往往提示病情易反复加重或危及生命。本例患者治疗过程中出现胃肠道反应，而治疗后症状逐渐缓解且趋于平稳，似乎与既往研究不符，这可能与及时修正诊断并正确治疗有关。(6)甲状腺：研究表明，部分MELAS患者可伴发结节性甲状腺肿、甲状腺自身抗体阳性[9]。目前认为甲状腺中mtDNA突变率较高是导致甲状腺激素紊乱的主要原因，而突变的mtDNA可作为抗原诱导自身抗体的产生[9]。本例患者甲状腺有两个结节、甲状腺自身抗体阳性，因而进一步的甲状腺组织活检对分析MELAS导致的甲状腺病变值得探讨。

总之，MELAS临床表现复杂，除中枢神经系统外，不同患者累及的器官可能不同，与不同个体不同组织器官中携带的突变mtDNA存在差异有关。而本例患者累及多个系统，在临床上更为少见，临床医生应充分认识MELAS累及各个器官的特点从而有利于早期诊断和鉴别诊断。