王嘉玮，武业琛，张艳平，杨帆，王春梅，孙冰岩，张铮，赵颖逾

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种常见、多发且发展迅速的心血管疾病，其发生发展机制与神经内分泌系统和细胞因子被激活有关，同时血流动力学障碍、心肌细胞重构及心肌细胞凋亡等也与CHF有一定联系。相关研究结果显示，虽然目前CHF相关治疗药物取得了较好的临床治疗效果，但患者整体预后仍不理想［1-2］。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是治疗CHF的常用药物之一，其代表药物是沙库巴曲缬沙坦，其对提升CHF患者内源性血管活性肽水平，抑制血管收缩、心脏重构及钠潴留有较好效果，且该药对射血分数保留型心力衰竭、射血分数中间范围型心力衰竭的治疗效果较好，但其仍存在不良反应如肾功能恶化、高钾血症、血管性水肿等［3］。认知行为疗法（cognitive-behavioral therapy，CBT）是治疗CHF的主要辅助方法之一，其对提高患者生活质量、改善心理障碍（焦虑、抑郁）及预后、提高治疗依从性等均有益处［4］。但目前关于沙库巴曲缬沙坦联合CBT治疗CHF的研究较少。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦联合CBT治疗CHF的效果，以期拓展CHF的临床治疗途径，为“双心”同治提供理论与实践依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年12月至2021年5月秦皇岛军工医院心内一科收治的CHF患者40例为对照组，2021年6—12月该医院收治的CHF患者40例为观察组。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据《心力衰竭诊断标准（Framingham标准）》［5］诊断为心力衰竭；（3）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级为Ⅱ～Ⅳ级；（4）汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）［6］评分＞14分。排除标准：（1）伴有急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）者；（2）伴有精神疾病者；（3）肢体残疾，存在意识、认知、言语交流等障碍者；（4）伴有重度肝肾功能障碍者。对照组中男26例，女14例；年龄18～75岁，平均（64.2±5.4）岁；病程4～13年，平均（8.5±2.3）年；NYHA分级：Ⅱ级23例，Ⅲ级11例，Ⅳ级6例；合并症：高血压心脏病16例，退行性心脏瓣膜病12例，肺源性心脏病10例，冠心病2例。观察组中男25例，女15例；年龄18～75岁，平均（64.6±5.3）岁；病程4～13年，平均（8.3±2.5）年；NYHA分级：Ⅱ级22例，Ⅲ级13例，Ⅳ级5例；合并症：高血压心脏病16例，退行性心脏瓣膜病12例，肺源性心脏病10例，冠心病2例。两组性别（χ2=0.054，P=0.816）、年龄（t=0.334，P=0.739）、病程（t=0.372，P=0.711）、NYHA分级（u=0.092，P=0.927）比较，差异无统计学意义。本研究符合《赫尔辛基宣言》［7］医学研究准则，经过秦皇岛军工医院伦理委员会审核（批号：202016），所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者给予入院指导，遵医嘱进行治疗、护理，并给予CHF相关健康教育。

1.2.1 对照组 对照组接受沙库巴曲缬沙坦治疗。患者于基础抗心力衰竭药物如血管紧张素转换酶抑制剂停用36 h或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB）停用24 h后，口服沙库巴曲缬沙坦钠片〔生产厂家：Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20190001，规格：50 mg（沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg）〕，初始剂量为50 mg/次，2次/d，若患者耐受情况好，则可2～4周倍增1次剂量，观察2周，若无明显肾功能恶化、血钾升高、低血压等情况则调整剂量，最高剂量为100 mg/次，2次/d，服药4周内将剂量调至患者可耐受最大范围并维持，共治疗8周。

1.2.2 观察组 观察组在对照组基础上进行CBT。其中CBT具体方法为：（1）认知干预：①定期收集患者的焦虑、抑郁等负性情绪想法，找出错误观念与认知，在准确掌握患者负性情绪的第一手资料（消极心理、负性思维、主观幸福感等）的基础上制定干预措施，耐心接待，建立良好的护患关系，通过面对面交流和提问方式获取负性情绪产生的原因、对CHF的认知程度和应对方式。在主动体会患者内心感受的同时记录并纠正错误认知。②识别负性思维并重建概念：通过发放CHF宣传手册、健康指南讲解相关知识，在患者知晓CHF知识和潜在风险的基础上，向其阐述焦虑、抑郁的消极作用，帮助其找出错误认知，纠正负性思维，树立正确的疾病防护概念。结合患者自身病情共同商讨科学、合理、有效的负性情绪干预目标与方案。③合理认知替代：通过主动和/或被动干预来改变患者认知，打破负性情绪恶性循环。每周举行2～3次负性认知行为讲座，使患者掌握CHF的病理生理机制、临床表现、治疗原则，熟悉CHF分期、诊断与鉴别诊断；向患者讲述CHF的临床治疗史，从既往的利尿、强心、扩血管等短期血流动力学/药理学措施，到当前常用的神经内分泌抑制剂干预策略相关问题，以提高CHF患者的认知。④巩固认知理论：借助健康教育手册附录页的认知干预记录表格（见表1）记录错误认知，建立正确认知，督促患者坚持记录，应用新思维正确看待并解决问题，不断强化正确的认知理论。（2）行为干预：①腹式呼吸训练方法：嘱患者取仰卧位，全身放松，辅助患者缓慢吸气、呼气，吸气时腹部最大限度地向外扩张，呼气时腹部最大限度地向内收敛，由治疗师轻压腹部。尽量将完成一次呼吸控制在15 s左右，即先深长吸气（腹部鼓起）3～5 s，屏气1 s，接着缓慢呼气3～5 s，屏气1 s，呼气时间越长越好。②屈膝仰卧伸髋训练方法：嘱患者取仰卧屈膝位，双手置于身体两侧，双脚放在垫上，静息时将髋关节抬高，维持5～10 s，然后将脚放于床面。③手支撑训练方法：嘱患者俯卧于巴氏球上双手支撑地面，伸展双肘关节进行俯冲训练，维持10～15 s后恢复原位，5～8次/组。行为干预频率为1～3次/d，4～5次/周，记录各项干预数据，共持续8周。④音乐疗法：选择减压放松系列CD，包括《秋湖月夜》《月儿高》《二泉映月》《军港之夜》《小溪吟诵》《阳关三叠》《大海遐想》《梅花三弄》《喜相逢》（中央音乐学院音乐治疗研究中心录制，解放军卫生音像出版社提供）等，播放时间：0.5 h/次，3～5次/周，共4周。根据患者喜好决定播放方式（包括顺序播放、单曲循环、随机播放等）。督促和指导患者定时做好CBT的感受与备注。

表1 认知干预记录表格实例Table 1 Examples of cognitive intervention record forms

1.3 观察指标 （1）HAMA评分。分别于治疗前和治疗8周后采用HAMA［6］评估患者焦虑情况，其包括焦虑心境、紧张、害怕、认知功能、失眠、抑郁心境、躯体性焦虑、感觉系统症状、心血管系统症状、呼吸系统症状、胃肠消化系统症状、生殖与泌尿系统症状、自主神经系统症状及与人谈话时的表现（一般表现与生理表现）14个维度，采用5级评分法（每项分值为0～4分），总分56分。HAMA评分越低表示焦虑情绪越轻。（2）明尼苏达心功能不全生命质量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ，MLHFQ）评分。分别于治疗前和治疗8周后采用MLHFQ［8］评估患者生活质量，其包括3个维度（身体、情绪和其他）共21个条目，采用线形条目记分法（每项分值为0～5分），总分105分，MLHFQ评分越高表示患者的生活质量越低。（3）心功能指标。分别于治疗前和治疗8周后检测患者心功能指标，包括N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、6 min步行距离、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。采用PS-205干式荧光免疫分析仪（生产厂家：广州万孚生物技术股份有限公司）于常温下检测患者NT-proBNP，试剂盒购于上海江莱生物科技有限公司〔批准文号：渝食药监械（准）字2019第2400138号〕。要求患者在平直走廊里尽可能快地行走，测定其6 min步行距离，若6 min步行距离＜150 m，表明为重度心功能不全；150～425 m为中度心功能不全；426～550 m为轻度心功能不全。采用日立ALOKA ARIETTA 850彩色多普勒超声（生产厂家：株式会社日立制作所）测量患者LVEF。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HAMA、MLHFQ评分 两组治疗前HAMA、MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后两组HAMA、MLHFQ评分分别低于本组治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后HAMA、MLHFQ评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of HAMA and MLHFQ scores between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后HAMA、MLHFQ评分比较（±s，分）Table 2 Comparison of HAMA and MLHFQ scores between the two groups before and after treatment

注：HAMA=汉密尔顿焦虑量表，MLHFQ=明尼苏达心功能不全生命质量量表；a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别 例数 HAMA评分 MLHFQ评分治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后对照组 40 34.2±10.6 12.3±2.3a 83.1±12.3 51.3±11.6a观察组 40 34.3±10.6 4.2±1.0a 83.2±11.9 30.3±10.5a t值 0.025 19.949 0.044 8.479 P值 0.980 ＜0.001 0.965 ＜0.001

2.2 心功能指标 两组治疗前NT-proBNP、6 min步行距离、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8周后两组NT-proBNP分别低于本组治疗前，6 min步行距离分别长于本组治疗前，LVEF分别高于本组治疗前，且观察组NT-proBNP低于对照组，6 min步行距离长于对照组，LVEF高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，LVEF=左心室射血分数；a表示与本组治疗前比较，P＜0.05

组别 例数 NT-proBNP（ng/L） 6 min步行距离（m） LVEF（%）治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后对照组 40 3 652±1 024 935±438a 417.2±51.6 467.3±50.3a 33.2±7.4 44.6±7.7a观察组 40 3 628±1 036 713±102a 421.3±50.6 513.2±51.2a 33.3±7.6 52.3±7.7a t值 0.104 5.346 0.355 4.039 0.018 4.510 P值 0.917 ＜0.001 0.724 ＜0.001 0.986 ＜0.001

3 讨论

CHF的发病机制极其复杂，患者多为老年人，住院率与病死率较高，住院时长为5～10 d，再住院率较高［9］。国外研究发现，超过25.00%的CHF患者会出现再住院，而欧洲地区CHF患者出院后3个月内再住院率为24.00%左右，再住院患者中存在严重抑郁者的占比为21.6%，是未合并抑郁症者的2～3倍［10-12］。随着心血管疾病治疗手段的改善及国内人口老龄化程度加剧，CHF患者的生存率虽然有所提升，但其发病率、死亡率依旧较高，患者治疗依从性较差，其生活质量下降及心功能受损严重，且并发症多［13-15］。故探索新的治疗方式极为必要。

本研究结果显示，两组治疗8周后HAMA、MLHFQ评分分别低于本组治疗前，且观察组低于对照组，与既往研究［16］结果相近，这是因为沙库巴曲缬沙坦联合CBT可使CHF患者更正以往的错误认知，提高治疗依从性，增强对抗CHF的信心，进而改善患者焦虑情况和提高生活质量。此外，CHF病情呈渐进性进展，患者伴有明显的负性心理症状，而CBT可改变患者不良认知，从而起到改善负性心理症状的作用。

NT-proBNP和脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）的临床应用价值基本相近，主要反映心肌功能及其损伤程度，是心力衰竭的主要生物标志物。NT-proBNP的表达水平与心血管系统健康状态密切相关。本研究结果显示，两组治疗8周后NT-proBNP水平分别低于本组治疗前，且观察组低于对照组。提示沙库巴曲缬沙坦联合CBT可有效减轻CHF患者的心肌损伤。分析原因为，沙库巴曲缬沙坦可通过LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制中性肽链内切酶（neutral endopeptidase，NEP）和阻断血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin 1 receptor of type Ⅱ，AT1）过表达。NEP为脑啡肽酶，可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，可激活受抑制的利钠肽系统，拮抗CHF患者的心室重塑。此外，CBT还可使患者认知与行为得到矫正，进而增加用药依从性，同时减少负性情绪对心血管神经的刺激，进而降低NT-proBNP。既往研究发现，若NT-proBNP水平在治疗后依旧较高或降低幅度＜30.00%时，表明CHF的治疗效果不佳，存在潜在较高的再住院和死亡风险，反之则证明治疗效果良好［17］。本研究结果佐证了沙库巴曲缬沙坦联合CBT治疗CHF患者的效果优于单独治疗方案。本研究结果还显示，两组治疗8周后6 min步行距离分别长于本组治疗前，LVEF分别高于本组治疗前，且观察组6 min步行距离长于对照组，LVEF高于对照组。提示沙库巴曲缬沙坦联合CBT可改善CHF患者的心功能。这是因为CBT中的认知与行为干预，可提高CHF患者生活满足感、锻炼积极性与疾病治疗兴趣［18-20］，同时有助于增强CHF患者自我效能，改变其错误的用药认知，提高其情绪把控能力。此外，AT1受体抑制血管紧张素Ⅱ的作用可被沙库巴曲缬沙坦选择性阻断，同时沙库巴曲缬沙坦还可抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮的释放，均有利于CHF患者心肌功能的改善，进而提高患者运动耐力。研究显示，CBT可以改善成年注意缺陷多动障碍患者的核心症状及认知功能，对默认网络内（海马旁回）及额顶网络内（双侧中央前后回）脑区功能可能有影响，CBT可以提升患者大脑的执行功能和监控功能，从神经机制角度证明了CBT可改善患者锻炼积极性等心理特质［21］。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合CBT能有效缓解CHF患者焦虑情绪，提高其生活质量，减轻心肌损伤，改善心功能。但受到当前针对CHF的多学科管理意识缺乏、社区与基层CHF医疗条件受限等客观因素的影响，沙库巴曲缬沙坦联合CBT治疗CHF尚未得到有效的推广与普及。此外，本研究样本量较小，未来需要多中心、大样本量研究进一步证实本研究结论。

作者贡献：王嘉玮、武业琛、张艳平、杨帆、王春梅、孙冰岩、张铮、赵颖逾进行文章的构思与设计；王嘉玮进行研究的实施与可行性分析，撰写论文，对文章整体负责、监督管理；武业琛、张艳平、杨帆进行资料收集；王嘉玮、孙冰岩、赵颖逾进行资料整理；武业琛、张峥进行统计学处理；王嘉玮、武业琛、孙冰岩进行论文的修订；王嘉玮、王春梅负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。