沈炀，贺彬婵，周茜，董高军，徐小勇，刘克琴，陈菲，殷立平

随着新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）患者例数的持续增加，新型冠状病毒不断发生变异，相继出现多种变异株［1］。其中，德尔塔具有传播力强、致病性强、发病进程快、转阴时间长以及更易导致重症等特点，成为新型冠状病毒全球主要流行株，并造成多个国家和地区COVID-19疫情反弹［2］。2021年7月，COVID-19在南京再次爆发，并已明确是由德尔塔所致，其中非重型（即轻型、普通型）COVID-19患者的症状较轻，但既往有基础疾病的患者存在较高的重型或危重型转化风险［2］。有研究显示，高血压是COVID-19的易感因素，但此类患者的具体临床表现及治疗管理方案目前尚未明确［3］。因此，本研究对此次南京COVID-19疫情防控期间集中收治的97例中老年（≥50岁）非重型COVID-19患者的临床资料进行回顾性分析，探讨中老年高血压并非重型COVID-19患者的临床特征及其病程影响因素，以期为此类患者的临床决策与预后评估提供重要依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2021-07-22至2021-09-03南京市公共卫生中心收治的中老年非重型COVID-19患者97例。纳入标准：（1）年龄≥50岁患者；（2）符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［4］中COVID-19临床分型中的轻型和普通型患者。排除标准：（1）伴有严重心、肝、肺、肾功能不全者；（2）存在急性精神疾病、心理应激状态者。根据入院诊断将患者分为高血压组（46例）与非高血压组（51例）。高血压的诊断标准参考《中国高血压防治指南（2018年修订版）》［5］。本研究经南京中医药大学第二附属医院伦理委员会审核批准（2021SEZ-029-01）。

1.2 研究方法 通过电子病历系统收集患者一般资料、临床表现及发病6、12、18、24 d心肌指标。其中一般资料包括性别、年龄、病程（从发病到连续2次间隔24 h以上核酸检测阴性时间）、BMI、临床分型（轻型、普通型）、基础疾病〔糖尿病、冠心病、高脂血症、心律失常、血小板减少症、脑梗死、呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、哮喘等）、肿瘤〕。临床表现包括肺部影像学（胸部CT检查）改变情况、临床症状（发热、咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛、胸闷胸痛、腹泻、恶心、头晕头痛、食欲不振、乏力、味/嗅觉减退、肌痛、无症状）。心肌指标包括心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH），其检测方法为：分别于患者发病6、12、18、24 d时采集其清晨空腹静脉血10 ml，静置30 min，3 000 r/min离心5 min（离心半径10 cm），分离上层血清，使用全自动生化分析仪（日本日立公司生产）检测cTnI（参考范围为0～34.2 ng/L）、α-HBDH（参考范围为72～182 U/L）、LDH（参考范围为109～245 U/L），相关试剂购自上海科华生物工程股份有限公司。

1.3 统计学方法 采用EXCEL 2013对所有数据进行汇总整理，采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；重复测量资料比较采用双因素重复测量方差分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。采用一元线性回归分析和多元线性回归分析探讨中老年非重型COVID-19患者病程的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、BMI、临床分型及糖尿病、冠心病、高脂血症、心律失常、血小板减少症、脑梗死、呼吸系统疾病、肿瘤发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；高血压组患者病程长于非高血压组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 两组患者临床表现比较 两组患者肺部影像学改变情况及伴有发热、咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛、胸闷胸痛、腹泻、恶心、头晕头痛、食欲不振、乏力、味/嗅觉减退、肌痛、无症状者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者临床表现比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical manifestations between the two groups

2.3 两组患者不同时间心肌指标比较 组别与时间在cTnI、α-HBDH上不存在交互作用（P＞0.05），组别与时间在LDH上存在交互作用（P＜0.05）；组别在cTnI、α-HBDH、LDH上主效应显著（P＜0.05）；时间在cTnI、α-HBDH、LDH上主效应显著（P＜0.05）。高血压组患者发病6、12、18、24 d cTnI高于非高血压组，发病12、18 d α-HBDH高于非高血压组，发病12 d LDH高于非高血压组，差异有统计学意义（P＜0.05）。非高血压组患者发病24 d cTnI、α-HBDH、LDH低于发病6、12 d，发病18 dα-HBDH低于发病12 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；高血压组患者发病24 d LDH低于发病6 d，发病12 dα-HBDH、LDH高于发病6、18、24 d，发病24 d cTnI低于发病12 d，发病24 dα-HBDH、LDH低于发病18 d，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者不同时间心肌指标比较（±s）Table 3 Comparison of myocardial indexes between the two groups at different time

表3 两组患者不同时间心肌指标比较（±s）Table 3 Comparison of myocardial indexes between the two groups at different time

注：cTnI=心肌肌钙蛋白I，α-HBDH=α-羟丁酸脱氢酶，LDH=乳酸脱氢酶；a表示与非高血压组比较，P＜0.05；b表示与本组发病6 d比较，P＜0.05；c表示与本组发病12 d比较，P＜0.05；d表示与本组发病18 d比较，P＜0.05

组别 例数 cTnI（ng/L）发病6 d 发病12 d 发病18 d 发病24 d非高血压组 51 34.3±19.4 34.8±29.9 26.4±23.0 22.0±17.7bc高血压组 46 73.1±70.9a79.6±63.4a63.5±41.3a53.9±37.9ac F值 F交互=0.40，F组间=81.29，F时间=4.27 P值 P交互=0.72，P组间＜0.01，P时间＜0.01组别 α-HBDH（U/L）发病6 d 发病12 d 发病18 d 发病24 d非高血压组 167±39 179±51 156±36c 150±31bc高血压组 173±45 205±67ab 181±47ac 160±32cd F值 F交互=1.35，F组间=11.72，F时间=12.14 P值 P交互=0.26，P组间＜0.01，P时间＜0.01组别 LDH（U/L）发病6 d 发病12 d 发病18 d 发病24 d非高血压组 253±54 259±62 239±60 228±38bc高血压组 260±57 321±111ab 257±62c 226±37bcd F值 F交互=3.45，F组间=8.72，F时间=14.09 P值 P交互=0.03，P组间＜0.01，P时间＜0.01

2.4 中老年非重型COVID-19患者病程影响因素分析

2.4.1 一元线性回归分析 分别以高血压（赋值：无=1，有=0）、性别（赋值：男=1，女=0）、年龄（实测值）、BMI（实测值）、临床分型（赋值：轻型=1，普通型=0）、糖尿病（赋值：有=1，无=0）、冠心病（赋值：有=1，无=0）、高脂血症（赋值：有=1，无=0）、心律失常（赋值：有=1，无=0）、血小板减少症（赋值：有=1，无=0）、脑梗死（赋值：有=1，无=0）、呼吸系统疾病（赋值：有=1，无=0）、肿瘤（赋值：有=1，无=0）、肺部影像学改变情况（赋值：有=1，无=0）为自变量，病程为因变量（实测值），进行一元线性回归分析，结果显示，高血压、BMI、临床分型、肺部影像学改变可能是中老年非重型COVID-19患者病程的影响因素（P＜0.05），见表4。

表4 中老年非重型COVID-19患者病程影响因素的一元线性回归分析Table 4 Univariate linear regression analysis of influencing factors of course of disease in middle-aged and elderly patients with non severe COVID-19

2.4.2 多元线性回归分析 以高血压（赋值：无=1，有=0）、BMI（实测值）、临床分型（赋值：轻型=1，普通型=0）、肺部影像学改变（赋值：有=1，无=0）为自变量，病程为因变量（实测值），进行多元线性回归分析，结果显示，高血压、BMI、临床分型、肺部影像学改变是中老年非重型COVID-19患者病程的影响因素（P＜0.05），见表5。

表5 中老年非重型COVID-19患者病程影响因素的多元线性回归分析Table 5 Multiple linear regression analysis of influencing factors of course of disease in middle-aged and elderly patients with non severe COVID-19

3 讨论

COVID-19已迅速蔓延至全球，如今已有上亿人感染了新型冠状病毒，其主要表现似乎集中在呼吸系统，且疾病严重程度各不相同［1］。然而，COVID-19的肺外表现还有很多未知情况。目前，中国疾控中心记录的44 672例COVID-19病例报道中，合并心血管疾病者的病死率为10.5%，而总病死率为2.4%，可见心血管疾病患者更容易进展为重型COVID-19［6］。其中，高血压是COVID-19患者中最常见的心血管疾病合并症之一［6］。我国一项回顾性分析发现，重型COVID-19患者的高血压患病率远高于轻型COVID-19患者，同时通过多因素回归分析也发现高血压是COVID-19临床分型的独立风险因素［7］。但在一项意大利的研究中却显示，高血压与COVID-19进展无明显相关性［8］。有研究认为，这些结果的差异可能是因为一般人群具有较高的高血压患病率，导致高血压成为COVID-19患者常见的合并症以及易感因素［9］。然而本研究结果显示，高血压组患者病程长于非高血压组，提示高血压对中老年非重型COVID-19患者的预后可能存在一定负面影响。因此，进一步研究高血压在COVID-19病程进展中扮演的角色，厘清其具体的病理生理学机制，对于寻找针对中老年高血压并COVID-19患者的有效治疗措施十分重要。

越来越多的研究试图探讨COVID-19与高血压的关系，发现心肌损伤是高血压并COVID-19患者的重要致病特征之一［9-11］。多项研究表明，高血压并COVID-19患者尤其是重型COVID-19患者的心肌生物标志物〔如cTnI和心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）等〕明显升高［6，9，12］。cTnI作为一种心肌特异性指标，仅存在于心肌中，单纯高血压、肺炎、脓血症、菌血症、肾衰竭等情况不会明显改变其水平［13-14］。而本研究结果显示，高血压组患者发病6、12、18、24 d cTnI高于非高血压组，且均高于参考范围上限，提示中老年高血压并COVID-19患者的心肌损伤程度较重；非高血压组患者发病24 d cTnI低于发病6、12 d，高血压组患者发病24 d cTnI低于发病12 d，提示随着病程的延长，中老年高血压并COVID-19患者和未合并高血压的中老年COVID-19患者的心肌损伤程度均逐渐减轻。

一项关于COVID-19与α-HBDH的荟萃分析发现，较高的α-HBDH与COVID-19严重程度和患者死亡率增加有关［15］。同时，基于我国雷神山医院收治的1 751例患者研究也发现，α-HBDH水平升高与较高的住院死亡风险之间存在关联，并证实血清α-HBDH是COVID-19患者住院死亡和疾病严重程度的独立危险因素［16］。本研究结果显示，高血压组患者发病12、18 dα-HBDH高于非高血压组；非高血压组患者发病24 dα-HBDH低于发病6、12 d，发病18 dα-HBDH低于发病12 d；高血压组患者发病12 dα-HBDH高于发病6、18、24 d，发病24 dα-HBDH低于发病18 d；提示中老年非重型COVID-19患者在发病期间均存在不同程度的α-HBDH升高，其中合并高血压患者的α-HBDH升高相较未合并高血压患者更加明显，并在发病第12天达到峰值，而后逐渐恢复，这可能是造成COVID-19并高血压患者病情更易进展的重要因素，但其具体机制尚不明确。α-HBDH是一种十分常见的活性酶，当心肌细胞、呼吸、肾脏等受损时，α-HBDH水平会上升。而COVID-19患者α-HBDH升高的机制仍不明确，有研究认为，COVID-19会导致患者呼吸系统衰竭，降低心排血量，加重心肌细胞的损伤程度［17］；也有学者认为，α-HBDH升高可能与心肾组织损伤有关［15］。此外，本研究结果显示，高血压组患者发病12 d LDH高于非高血压组；非高血压组患者发病24 d LDH低于发病6、12 d；高血压组患者发病24 d LDH低于发病6 d，发病12 d LDH高于发病6、18、24 d，发病24 d LDH低于发病18 d；提示中老年非重型COVID-19患者广泛存在一定程度的心肌缺血、肺部感染，而合并高血压的患者较未合并高血压的患者心肌缺血、肺部感染程度更加严重，然而其具体机制尚不清楚。LDH存在于多种器官组织中，是心肌损伤的标志物，也是组织损伤和肺部感染的重要指标［18］。有学者认为，COVID-19患者伴随着肺部感染的加重，受损肺组织中的LDH会被大量释放，进而导致循环中的LDH水平急剧升高［19］。中老年高血压并非重型COVID-19患者表现出心肌缺血的特征是多种机制共同作用的结果。既往研究表明，高血压患者更容易出现肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system，RAS）的失衡以及全身慢性低度炎症，而新型冠状病毒可能加剧这些病理过程的失调，导致免疫反应加剧，引起心肌缺血以及心血管功能障碍［14，20-21］。综上，COVID-19患者心肌缺血的机制包括心肌细胞直接损伤、全身炎症、心肌间质纤维化、免疫反应、冠状动脉斑块失稳和缺氧等［9］。因此，对α-HBDH和LDH的动态评估可能有助于临床识别存在病情进展风险的COVID-19患者，以降低其不良预后的可能。

本研究结果显示，高血压是中老年非重型COVID-19患者病程的影响因素，提示合并高血压会影响中老年非重型COVID-19患者的病程。本研究组认为，高血压导致的终末器官损伤会减少心血管储备，促使内皮功能障碍、动脉硬化和左心房肥厚等情况的发生，新型冠状病毒则可通过其刺突蛋白与膜蛋白血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）2结合而进入人类细胞，在呼吸道上皮细胞、肺细胞和心肌细胞上附着，从而增加新型冠状病毒的易感性，进而延长高血压患者的病程［6，22］。本研究结果还显示，BMI是中老年非重型COVID-19患者病程的影响因素。研究发现，BMI更高的患者COVID-19发生风险及死亡风险更高［23-25］。这可能是由于BMI较高的患者呼吸需要更多的氧气，甚至在休息时也是如此［26］。同时，较高的BMI还增加了许多常见疾病的发生风险，如糖尿病、心血管疾病、癌症和非酒精性脂肪肝等，而且这些并发症可增加COVID-19患者发生严重疾病的风险［27］。此外，本研究结果显示，临床分型、肺部影像学改变是中老年非重型COVID-19患者病程的影响因素。既往研究也显示，与无肺部影像学改变或轻型COVID-19患者相比，具有肺部影像学改变以及普通型COVID-19患者的临床症状（如发热、鼻塞、乏力等）更为明显、预后相对欠佳［2，16］。进而证实了当前对于COVID-19患者的临床分期及分类方式是科学有效的［4］。因此，对于BMI升高、临床分型为普通型、发生肺部影像学改变的患者，需要采取积极的健康管理以及药物干预，以尽可能降低病情进展的风险，缩短患者病程。

综上所述，中老年高血压并非重型COVID-19患者病程较未合并高血压的COVID-19患者长，且心肌损伤更严重；合并高血压、BMI升高、临床分型为普通型、发生肺部影像学改变是中老年非重型COVID-19患者病程延长的危险因素。因此，在临床诊疗中应加强对中老年高血压并非重型COVID-19患者心肌指标及心肌功能的动态评估，促使其规律服用降压药物以控制血压波动，减轻炎症反应，减少心肌进一步损伤的可能，尽可能避免心血管相关不良事件的发生。但本研究样本量较小，缺乏对中老年高血压并非重型COVID-19患者的长期随访，且影响患者病程的因素较多，本研究结果可能存在一定偏倚，有待日后多中心、大样本量的研究进一步验证本研究结论。

作者贡献：沈炀、贺彬婵、周茜进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释；董高军、徐小勇、刘克琴、陈菲进行数据收集与整理；沈炀进行统计学处理，撰写并修订论文；殷立平负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。