温志杰，杨 鹏，张王芳，戴擎伟，刘 芳

(武安市第一人民医院，河北 武安 056300)

早产儿呼吸暂停是指呼吸停止≥20 s，或呼吸停止<20 s伴有心动过缓(心率<100次/min)和(或)血氧饱和度下降(发绀或苍白)，早产儿呼吸暂停发生率与胎龄相关。胎龄越小，呼吸暂停的发生率越高，胎龄<28周的早产儿几乎全部受累，随着胎龄的增长，发生率逐渐下降，胎龄30周者85%发生呼吸暂停，胎龄34周者发生率降至20%[1]。近年来大量研究结果提示维生素D与新生儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、肺炎、呼吸道感染等多种疾病具有相关性[2-3]，但对神经系统的影响还是一个新领域。本研究分析了出生24 h内血清维生素D水平与早产儿呼吸暂停的关系，旨在探讨早产儿呼吸暂停的防治策略。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①出生胎龄27～32周；②生后7d内发生的原发性呼吸暂停；③病例资料完善；④出生24h内、补充维生素D之前静脉采血行维生素D检测。

1.2排除标准 ①严重先天性畸形和死亡者；②新生儿有甲状腺功能减退者；③母亲孕期服用抗癫痫等药物影响维生素D代谢者；④体温异常、感染等原因导致的呼吸暂停者。

1.3研究方法 本研究经武安市第一人民医院医学伦理委员会审核通过(伦审号2020002)，患儿家属对研究知情同意。选取2019年7月—2021年9月本院收治的符合入选标准的早产儿100例，胎龄27～31+6周，出生体重860～1 580 g。入选早产儿均于生后24 h内，采用美国安捷伦的高效液相色谱仪串联质谱仪，以化学发光免疫分析法检测血清25-羟维生素D[25-(OH)D]水平，将血清25-(OH)D水平≥选取的早产儿平均水平(12.9 ng/mL)者作为高水平组，血清25-(OH)D水平<选取的早产儿平均水平者作为低水平组。收集2组早产儿母亲情况(妊娠期并发症、胎膜早破情况、产前激素使用情况、分娩方式)及早产儿人口学资料(胎龄、出生体重、性别、5 min Apgar 评分、出生季节)、呼吸暂停次数、入住NICU期间治疗情况(肺表面活性物质应用情况、有创呼吸机通气时间、无创呼吸机通气时间及用氧持续时间)、并发症发生情况[呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良(指出生28 d仍需吸氧及有胸部X射线表现)]、住院时间。

1.4呼吸暂停治疗方法 根据呼吸暂停患儿情况，给予侵入性和非侵入性方法给氧，保持呼吸道通畅，应用枸橼酸咖啡因注射液(商品名：倍优诺，意大利凯西制药公司，进口药品注册证号H20120001，规格：1 mL∶20 mg)静脉输注(30 min)，初始剂量20 mg/kg，维持剂量10 mg/kg，间隔24 h 1次，患儿呼吸暂停消失7 d后停药。

2 结 果

2.12组早产儿母亲情况及早产儿人口学资料、血清25-(OH)D水平比较 高水平组32例，低水平组68例，2组早产儿母亲妊娠期并发症发生率、产前激素应用率、分娩方式及早产儿胎龄、出生体重、性别、5 min Apgar评分、出生季节比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，2组血清25-(OH)D水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组早产儿母亲情况及早产儿人口学资料、血清25-(OH)D水平比较

2.22组早产儿呼吸暂停次数、入住NICU期间治疗情况及住院时间比较 低水平组呼吸暂停次数明显多于高水平组，有创呼吸机通气时间、无创呼吸机通气时间、用氧时间和住院时间均明显长于高水平组，肺泡表面活性物质应用率高于高水平组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组早产儿呼吸暂停次数、入住NICU期间治疗情况及住院时间比较

2.32组早产儿并发症发生情况比较 低水平组呼吸衰竭、支气管肺发育不良发生率明显高于高水平组(P均<0.05)，2组肺出血及气胸发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组早产儿并发症发生情况比较 例(%)

3 讨 论

早产儿尤其是极早和超早早产儿呼吸中枢发育不完善，呼吸暂停的发生率高，严重、反复的呼吸暂停会导致呼吸衰竭，造成各脏器损伤、缺氧，尤其缺氧性脑损伤，严重还会影响远期脑神经发育，导致认知障碍、脑瘫甚至死亡[4]。虽然随着医学的进步与发展，极早和超早早产儿成活率越来越高，但如何有效预防和治疗早产儿呼吸暂停，提高早产儿生活质量仍是目前所面临的巨大挑战。目前气道正压通气配合药物刺激呼吸中枢是治疗原发性呼吸暂停的主要方法，非药物治疗如不同体位、感觉刺激、避免干扰等因简单实用，不良反应少也在临床得到了广泛应用，在此基础上，对维生素D在中枢神经系统及肺发育中的作用研究越来越多，也为防治早产儿呼吸暂停提供了新思路。

维生素D是一种具有神经活性的类固醇激素，25-羟维生素D3是其重要的活性形式。维生素D对新生儿肺发育成熟及肺部疾病的影响已经得到肯定，Olaloko等[5]证明25-羟维生素D3缺乏是新生儿呼吸窘迫综合征的危险因素，Mao等[6]研究发现支气管肺发育不良新生儿血清25-羟维生素D3水平低。25-羟维生素D3能够在神经元和小胶质细胞中经CYP27B1作用转化为1α,25(OH)2D3，后者与维生素D受体特异性结合而诱导中枢神经系统内靶基因的表达对中枢神经系统发挥生物学作用[7]。维生素D受体在胚胎期以及成年大脑组织的不同区域均有表达[8]，其通过1α-羟化酶激活受体，从而影响神经系统的发育，在调控呼吸中枢、促进觉醒和保护神经因子方面具有重要作用[9]。目前维生素D对神经系统的作用研究主要集中于动物实验及成人[10-12]，在新生儿尤其早产儿中缺乏研究。故本研究探讨了维生素D水平对早产儿原发性呼吸暂停的影响。

胎儿主要从母亲胎盘获得维生素D，如果母亲在妊娠期间维生素D摄入不足，一方面可导致不良妊娠结局及早产的发生[13]，另一方面早产儿从胎盘中获得维生素D的时间减少，成为维生素D缺乏的高发人群，对其生后并发症也具有重要影响[14-15]。血中维生素D主要以25-(OH)D的形式存在，可敏感反映体内维生素D水平[16]。故本研究根据早产儿生后24 h内血清25-(OH)D水平进行分组观察，结果发现2组分娩方式、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破和产前激素使用率以及早产儿胎龄、体重、性别、5 min Apgar评分、出生季节比较差异均无统计学意义，而血清25-(OH)D低水平组呼吸暂停次数更多。早产儿原发性呼吸暂停的发生目前大多认为与呼吸中枢、外周化学感受器、上气道呼吸肌、肺脏发育不成熟及咽喉反射敏感等因素有关[17]，呼吸的产生是由周围及中枢化学感受器的神经冲动经中枢神经系统整合后由呼吸中枢输出的结果，中枢神经冲动的传导不具备自律性，中间任何环节被打破，就会导致呼吸暂停的发生[18]。维生素D广泛存在于神经元中，并与神经元有较强的亲和力，维生素D信号通路不仅与大脑神经分化过程有关[19]，而且在胚胎发育的腺体期和囊泡期维生素D信号通路相关基因表达上调，而此期间是近端气道和远端气道发育的关键期，如果维生素D水平过低会影响肺的发育。陈君等[20]发现人类的肺泡Ⅱ型细胞可以将1, 25(OH)2D3转化为1,25(OH)2D3-3-epi-D3，二者可以通过影响肺泡数量、肺泡隔厚度、气道阻力等而影响肺发育。李晓鸥等[21]研究显示呼吸衰竭患儿血清25(OH)D水平明显降低。余仁强等[22]报道早产儿生后24 h内血清25(OH)D水平的高低与支气管肺发育不良具有相关性，维生素D水平低是导致支气管发育不良的危险因素。本研究也显示维生素D低水平组呼吸衰竭和支气管肺发育不良发生率高于高水平组，这些并发症的发生导致患儿呼吸支持治疗时间、住院时间延长。说明维生素D水平与早产儿呼吸衰竭、支气管肺发育不良均有关系，检测维生素D水平有望成为早期预测早产儿呼吸衰竭的新指标。

综上所述，维生素D水平对肺发育、神经发育等有重要的影响，早产儿出生时维生素D水平低可能增加呼吸暂停次数及呼吸衰竭、支气管肺发育不良发生率，延长呼吸机辅助通气时间、用氧时间及住院时间。早期补充维生素D可能有助于辅助治疗早产儿呼吸暂停，减少呼吸衰竭、支气管肺发育不良的发生。