刘 萍，张莉云，李改仙，王 皓

(华北石油管理局总医院，河北 沧州 061000)

糖尿病是慢性代谢紊乱疾病，随着病情的发展，会出现糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病视网膜病变等并发症，其中糖尿病肾病患病率呈逐年递增趋势，糖尿病肾病持续进展会导致慢性肾衰竭[1]。目前针对糖尿病肾病的治疗主要以药物为主，但部分患者病情仍会持续进展，严重者需要进行肾脏移植。近年来随着我国中医药研究的深入，中医在糖尿病肾病的治疗中取得了可观的疗效，有望成为西医治疗的补充与替代。本研究探讨了地黄饮子方对糖尿病肾病Ⅳ期患者肾功能及相关炎症因子的影响，以期改善疾病预后。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断标准：糖尿病肾病Ⅳ期即大量白蛋白尿(每日大于3.5 g)，尿白蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min，且伴有水肿和高血压。中医诊断标准：参照2007年版《糖尿病肾病诊断、分型及疗效评定标准》[2]，属于气阴两虚证。主症：蛋白尿，自汗，盗汗，倦怠无力，气短懒言；兼症：口咽干燥喜饮，头晕目眩且多梦，或尿频尿多，五心烦热；舌脉：舌瘦红、少津液，苔薄干，脉沉细或濡细；以上主症符合 2 项、兼症符合1 项、舌脉符合 1 项即可确诊。

1.2纳入标准 ①明确诊断为糖尿病肾病Ⅳ期，中医辨证属于气阴两虚证；②年龄大于18岁但小于70岁；③患者无精神系统疾病，神志清楚，自愿参加该研究；④对本研究所用药物无过敏反应。

1.3排除标准 ①患有泌尿系统感染、酮症酸中毒等能使尿蛋白增加的疾病者；②特殊时期如孕妇或哺乳期患者；③有严重肝脏、心脑血管系统疾病者；④恶性肿瘤晚期、伴急性并发症者；⑤无法按时接受治疗者。

1.4一般资料 最终入组2018年9月—2019年12月在华北石油管理局总医院内分泌科治疗的糖尿病肾病Ⅳ期患者120例，按随机数字表法分为2组：研究组60例，男31例，女29例；年龄38～67(46.2±5.4)岁；病程2～11(6.6±2.4)月。对照组60例，男32例，女28例；年龄40～66(49.7±6.4)岁；病程1～15(4.8±3.1)个月。2组患者基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经华北石油管理局总医院伦理委员会审核通过(伦理2018第35号)。

1.5治疗方法 对2组患者均进行健康指导和教育，包括日常生活习惯、饮食禁忌、体育锻炼等；对照组患者给予盐酸二甲双胍缓释片(正大天晴药业集团，国药准字H20031104，规格：0.5 g/片)口服，1 g/次，2次/d，同时根据血糖值调节基础胰岛素用量，确保患者空腹血糖(FPG)<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)<11.1 mmol/L。研究组在对照组治疗基础上予以地黄饮子治疗，药物组成：熟地黄12 g、巴戟天9 g、山茱萸9 g、石斛9 g、肉苁蓉9 g、附子6 g、五味子6 g、官桂6 g、白茯苓6 g、麦门冬6 g、石菖蒲6 g、远志6 g，并适当随证加减。1剂/d，水煎早晚温服。2组治疗周期均为3个月。

1.6观察指标

1.6.1肾功能指标 分别于治疗前及治疗3个月后采集2组患者静脉血，检测血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、肌酐清除率(Ccr)、视黄醇结合蛋白(RBP)水平；分别于治疗前后采集2组患者晨起首次中段尿液，检测白蛋白和肌酐含量，计算尿白蛋白/肌酐(ACR)比值。

1.6.2炎症及微循环指标 分别于治疗前后采集2组患者静脉血，采用ELISA法检测C反应蛋白(CRP)水平，采用免疫比浊法检测D-二聚体水平。

1.6.3中医症状评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]，对疲倦乏力、少气短言，自汗盗汗，口咽干燥，五心烦热、失眠，夜尿频多症状进行评分，无症状为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分。

1.6.4临床疗效 治疗3个月后评估2组临床疗效。疗效评定标准根据中医症状积分及各项检测指标变化情况制定。显效：中医症状总积分下降≥60%，血肌酐水平下降≥20%，或内生肌酐清除率提高≥15%，或CRP、D-二聚体、ACR、RBP水平下降≥15%；有效：症状总积分下降≥30%，血肌酐水平下降 ≥10%～20%，或内生肌酐清除率增加≥10%～15%，或CRP、D-二聚体、ACR、RBP水平下降≥10%～15%；无效：中医症状无明显改善甚至加重，血肌酐水平无变化或比治疗前增加，或内生肌酐清除率无变化甚至减少，或CRP、 D-二聚体、ACR、RBP水平无变化甚至增高。

1.6.5不良反应 记录用药期间有无新发症状，统计2组患者不良反应发生率。

2 结 果

2.12组患者各项肾功能指标比较 治疗后，2组患者SCr、BUN、RBP水平及ACR均较治疗前显著降低，Ccr较治疗前显著升高，差异均有统计学意义(P均<0.05)；治疗后组间比较，研究组患者SCr、BUN、RBP水平及ACR均显著低于对照组，Ccr显著高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾病Ⅳ期患者治疗前后肾功能指标指标比较

2.22组患者CRP和D-二聚体水平比较 治疗后，2组患者血清CRP、D-二聚体水平均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组均显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾病Ⅳ期患者治疗前后血清CRP和D-二聚体水平比较

2.32组患者中医症状评分比较 治疗后，2组患者各项中医症状积分均较治疗前显著降低(P均<0.05)，且研究组各项积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾病Ⅳ期患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.42组患者临床疗效比较 治疗3个月后，研究组的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病肾病Ⅳ期患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

2.52组患者安全性比较 2组患者在治疗期间均未发生治疗相关性不良反应。

3 讨 论

糖尿病肾病是我国临床上最常见的糖尿病并发症之一，属于细胞型和微血管类疾病，临床上主要表现为蛋白尿、水肿、高血压和进行性肾功能减退等，严重者甚至引起慢性肾衰竭，是导致糖尿病患者死亡的重要原因之一。目前针对糖尿病肾病的治疗尚未发现特效药，主要以控制患者血糖与血压来延缓病情发展。因此，探索研究出更安全有效的药物十分重要。

中医学认为糖尿病属于消渴病的范畴，脾为后天之本，主运化，脾胃的传输、升清、降浊功能与能量代谢密切相关。若脾胃虚弱则运化失职，痰湿内生，壅郁生热，化燥伤津，而发为消渴；如消渴病患日久，燥热伤阴，阴虚内热，耗津灼液则可形成瘀血，或阴损及阳，阳气不足，则气血流动失畅亦成瘀，瘀阻气滞，水津散乱失布，致糖尿病病情加重演变为肾病[4]。张勇[5]总结古今治疗糖尿病肾病的思路，发现均以养阴清热、补气滋肾为主,兼以利水固肾。笔者结合临床经验，认为糖尿病肾病为本虚标实之证，本虚以阴虚、阳虚、气虚为主，标实以血瘀、气滞、痰湿为主，患者最常见证型为气阴两虚证，因此治以益气养阴、补肾阳、利水湿。地黄饮子出自《圣济总录》，药物组成中熟地黄滋阴补肾、填精益髓；山茱萸补益肝肾、收涩固脱；石斛益胃生津、滋阴清热；麦冬养阴生津、润肺清心；五味子益气生津、补肾宁心；肉苁蓉、巴戟天温肾壮阳、益精血；附子、肉桂补气温阳养下元，上述药味以滋肾阴为主，佐以补气、补阳，以发挥补其不足以治本之效。茯苓利水渗湿、健脾宁心；远志安神益智、交通心肾；石菖蒲开窍化痰散瘀。诸药合而成方，乃有益气养阴健脾、补肾阳之效。动物实验研究表明，山茱萸可明显降低糖尿病肾病大鼠血糖和血脂，机制可能与抑制糖尿病肾病大鼠肾脏中 TGF-β1/Smads 信号传导通路激活有关[6-7]。茯苓多糖可通过提高糖尿病小鼠肾组织中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶水平,降低丙二醛水平，减轻自由基介导的氧化损伤,抑制慢性肾脏间质纤维化[8-10]。综上，地黄饮子有治疗糖尿病肾病的物质基础。

正常生理状态下，绝大部分的尿微量白蛋白被肾小球滤过膜滤过，病理状态下，肾小管、肾小球等受损，毛细血管壁的通透性增大，大量血浆蛋白被滤出，增加肾小管负担。临床上将ACR作为诊断糖尿病肾病公认的标准，ACR可反映肾小球的损伤程度[11-12]。RBP是一种特异性运载蛋白，由肾小球滤过，经过肾小管时全部被再次吸收、降解。当肾小球受损，滤过率降低时，RBP浓度则升高，测定RBP能反映肾小管功能，可以作为评估肾病早期损害的重要指标[13]。糖尿病肾病是一种慢性炎症疾病，其发生发展过程中均有炎症因子的参与，其中CRP能激活补体系统，其水平可反映肾损伤的程度[14-15]。D-二聚体是交联纤维蛋白的一种水解产物，可有效促进血小板黏附、聚集，可引起慢性肾小球微血管硬化，造成微循环障碍[16]。

本研究结果显示，治疗后研究组患者SCr、BUN、ACR、RBP、CRP、D-二聚体水平均低于对照组，Ccr水平及总有效率高于对照组。提示相较于西医治疗，联合应用地黄饮子治疗可明显保护糖尿病肾病Ⅳ期患者的肾功能，能明显减轻临床症状和机体炎症反应，改善微血管循环，且安全，值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。