张 晓，张庚良，王柳芸，曹 洁，何艳玲，杨雨菲，刘丹丹

(1. 河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011；2. 献县中医院，河北 献县 062250)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，占目前我国肾病死亡的第2位[1]。据相关数据显示，成人DN患病率为10.4%，其5年生存率仅为61%[2]，可见目前缺乏十分有效的干预手段延缓DN的进展。过去大多数学者将DN的主要病变部位局限于肾小球，随着研究的不断深入，发现肾小管损伤尤其是近端肾小管损伤可能是导致DN更为重要的一个环节[3]。由于近端肾小管位于肾小球滤过液、肾小管周围毛细血管供血和间质中，容易受到多种有害物质的伤害，促发炎症和纤维化，进而引起肾脏组织损伤[4]。近年来越来越多的研究表明在出现尿微量白蛋白之前，糖尿病患者即可出现尿α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(尿NAG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)等多种尿肾小管标志蛋白的升高[5]，可见肾小管标志蛋白的检测对DN早期的诊疗具有重要临床价值。西医对DN主要是控制饮食、改善生活方式及运用药物综合干预，但无法针对DN早期阶段进行特异性干预治疗，对患者躯体与心理不适症状的干预效果不佳[6]。中医药治疗DN源远流长，诸多文献资料表明采用中医辨证论治早期DN，可显著减少尿蛋白，改善糖脂代谢紊乱状态，延缓肾脏病变的进展[7]，且近年来中医药改善早期DN患者肾小管标志蛋白的效果也越来越引起临床医生的关注。目前中医药治疗多采用中药汤剂，口味不佳，携带不便，而膏方作为中药传统剂型，不仅具有汤剂的药效，且可解决汤剂的不足。故本研究独创蹊径，探讨了健脾补肾膏方联合厄贝沙坦片治疗脾肾气虚兼血瘀型DNⅢ期患者的临床疗效及对肾小管标志蛋白的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 早期DN的诊断参考《糖尿病肾病防治专家共识(2017年版)》[8]。

1.1.2中医证候诊断标准 参考中华医学会肾病分会制定的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准(试行方案)》[9]中关于脾肾气虚兼血瘀证的辨证标准。主症：倦怠乏力，心悸气短，头晕耳鸣，腰膝酸软；次症：脘腹胀满，遗精早泄，面色晦暗，肌肤甲错；舌脉：舌红少苔，或舌色紫暗，瘀点瘀斑，舌下青筋显露，脉细数无力或细而弦。满足上述主症2项、次症1项、舌脉1项可诊断。

1.2纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②年龄30～70周岁，性别不限；③不得同时进行其他影响本试验结果的药物或非药物治疗；④经患者本人及其家属同意，患者属于自愿参与，而且签署知情同意书。

1.3排除标准 ①有严重心、脑血管异常，低血压，糖尿病酮症酸中毒或者感染者，或合并其他严重原发性疾病者；②过敏体质者;③不能按规定配合控制饮食、服药和进行指标检测者；④明确诊断的原发性肾脏病、可引起尿蛋白的其他系统疾病者；⑤精神疾病患者、妊娠及哺乳期妇女。

1.4一般资料 选择2020年1月—2021年5月于河北省中医院门诊就诊的110例诊断为脾肾气虚兼血瘀型DN Ⅲ期患者，按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组55例。对照组男31例，女24例；年龄39～66(54.7±6.0)岁；糖尿病病程6～19(9.69±2.06)年；DN病程4～25(11.47±2.67)个月。治疗组男28例，女27例；年龄42～69(55.6±6.4)岁；糖尿病病程5～16(9.87±1.85)年；DN病程6～21(11.51±2.62)个月。经统计检验，2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本次研究符合《赫尔辛基宣言》相关伦理要求。

1.5治疗方法 2组患者均进行血糖、血压控制，纠正脂质代谢紊乱等常规治疗。对照组予厄贝沙坦片(安博维，赛诺菲制药有限公司生产，国药准字JX20160085，规格：0.15 g/片)口服，0.15 g/次，1次/d。治疗组在对照组治疗的基础上联用健脾补肾膏方治疗，方药组成：黄芪300 g、党参150 g、山萸肉120 g、山药300 g、生地黄150 g、山茱萸120 g、菟丝子120 g、金樱子120 g、茯苓150 g、泽泻120 g、牡丹皮150 g、当归120 g、丹参120 g、益母草120 g、炙甘草60 g，以上诸药为1料，木糖醇作为矫味剂，由河北中医学院第一附属医院中药房做成膏方，分成60袋，早晚饭后各口服1袋。2组均治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 治疗前及治疗12周后依据《中药新药临床研究指导原则》[10]对主症按照无、轻度、中度、重度分别以0，2，4，6分进行评分，次症按照无、轻度、中度、重度分别以0，1，2，3分进行评分，舌脉不计分。

1.6.2血糖及血脂指标 分别于治疗前及治疗12周后取空腹静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，采用离子色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，采用全自动生化仪测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)。

1.6.3尿蛋白及肾小管标志蛋白指标 分别于治疗前及治疗12周后取晨尿，采用全自动生化仪测定尿微量白蛋白/肌酐(ACR)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定尿β2-MG、NAG、NGAL、RBP。

1.6.4临床疗效 治疗12周后根据以下标准评估2组临床疗效。显效：临床症状显著改善，中医症状积分降低≥70%，ACR下降≥50%，FPG、HbA1c下降超过1/3，2hPG下降≥50%；有效：临床症状有所改善，中医症状积分降低≥30%但<70%，ACR、FPG、HbA1c及2hPG下降<50%；无效：中医症状积分降低<30%，ACR、FPG、HbA1c及2hPG均无改善甚至加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.5安全性 分别于治疗前及治疗12周后测定患者的三大常规、肝功能、心电图等并记录患者的不良反应。

2 结 果

2.1中医症状积分比较 治疗前2组各项中医症状积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗12周后，2组各项中医症状积分均比治疗前明显下降(P均<0.05)，且治疗组较对照组下降更明显(P均<0.05)。见表1。

表1 2组脾肾气虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗前与治疗12周后中医症状积分比较分)

2.2血糖指标比较 治疗前2组FPG、2hPG、HbA1c水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗12周后，2组FPG、2hPG、HbA1c水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组较对照组下降更明显(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脾肾气虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗前与治疗12周后FPG、2hPG、HbA1c比较

2.3血脂及尿蛋白指标比较 治疗前2组TC、TG

及ACR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗12周后，2组TC、TG、ACR均明显降低(P均<0.05)，且治疗组较对照组下降更明显(P均<0.05)。见表3。

表3 2组脾肾气虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗前与治疗12周后TC、TG、ACR比较

2.4肾小管标志蛋白比较 治疗前2组尿β2-MG、NAG、NGAL、RBP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗12周后，2组尿β2-MG、NAG、NGAL、RBP水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组较对照组下降更明显(P均<0.05)。见表4。

表4 2组脾肾气虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗前与治疗12周后尿β2-MG、NAG、NGAL、RBP水平比较

2.5临床疗效比较 治疗组总有效率为87.27%，明显高于对照组的67.27%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组脾肾气虚兼血瘀型糖尿病肾病Ⅲ期患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.6安全性比较 2组患者治疗前后三大常规、肝功能、心电图提示无异常。治疗过程中对照组出现头晕1例，腹泻2例，不良反应发生率为5.45%(3/55)；治疗组出现头晕1例，腹泻1例，不良反应发生率为3.64%(2/55)；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

DN是导致终末期肾脏病的首要原因[11]。DN患者早期并无明显症状，主要以糖脂代谢紊乱，尿蛋白排泄率增高为主要表现[12]，一旦病情进入到Ⅳ期，则难以通过药物治疗控制病情，因此早诊断、早治疗是延缓DN进展的关键。

越来越多的研究表明，肾小管损伤在DN早期便已显现，甚至较肾小球损伤可更为准确地预测肾脏损伤情况[13]，近年来甚至有学者提出“糖尿病肾病肾小管中心理论[14]”。一方面DN肾小管病变的发生可能早于肾小球病变，Russo等[15]通过建立糖尿病大鼠模型与正常大鼠进行对照，发现3个月后糖尿病大鼠出现微量白蛋白尿，然而与正常大鼠的肾小球筛选系数差异无统计学意义，而此时已有肾小管损伤，表明在肾小球损伤之前尿微量白蛋白已经存在；另一方面相对于肾小球及肾血管病变，肾小管间质病变的严重程度更能反映肾功能情况。目前肾小管损伤的机制尚未明确，可能与免疫炎症机制、血流动力学机制、肾小管上皮细胞同其他固有细胞的作用机制等方面关系密切，损伤后的肾小管通过多种途径介导肾间质纤维化或肾小球硬化等，参与了DN的进程[16]。

β2-MG是机体有核细胞形成的一种小分子球蛋白，绝大部分可自由地经肾小球滤过，并且在近端肾小管几乎可以被完全重吸收，尿β2-MG的升高可提示肾小管受损，是评价肾小管损伤的敏感指标[17]。宋彩红[18]将144例患者分为早期DN组和单纯糖尿病组，证实早期DN组的尿β2-MG水平明显高于单纯糖尿病组。NAG是位于溶酶体内的酸性水解酶，主要存在于近曲小管的上皮细胞中，其对多种有害物质以及免疫反应等十分敏感，当肾小管轻微受损时，尿液中NAG含量显著增加[19]。Patel等[20]研究发现，尿NAG水平与糖尿病病程成正相关，即使是在单纯型糖尿病患者中尿NAG含量可较正常人升高8～10倍。NAGL是主要由肾小管上皮细胞分泌的有蛋白酶抗性的一种蛋白质，随着肾脏损伤程度的加重，其表达水平明显升高[21]。陈佳等[22]通过临床研究发现，DN患者的尿NGAL水平较正常对照组明显升高，且与尿NAG、ACR呈正相关。RBP是由肝细胞分泌的一种低分子蛋白，原尿中绝大部分的RBP可被肾脏近曲小管重吸收，能较好地反映肾脏疾病发展与转归[23]。高科[24]将80例糖尿病患者分为单纯糖尿病组和DN组，结果显示PN组RBP水平明显高于单纯糖尿病组。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)阻滞剂仍然是目前指南推荐治疗糖尿病肾病的一线用药，可有效减少尿蛋白，延缓肾功能恶化[25]，但其对尿蛋白、肾功能的改善作用有限[26]，即使足量应用ACEI/ARB类药物，仍有部分患者会进展至终末期肾衰竭。由此可见，寻找更为有效的干预方法以减轻肾小管的损伤势在必行，甚至可能是延缓DN进展的重要切入点。

近年来，越来越多的证据表明，中医药能够通过降低早期DN患者肾小管标志蛋白水平来延缓肾脏组织的进行性加重。金丹等[27]运用益肾活血法治疗早期DN患者，发现其能明显降低尿β2-MG、RBP4水平，多环节抑制DN的进程。刘怀智等[28]将72例早期DN患者分为2组，发现采用参芪地黄汤联合缬沙坦治疗可明显降低尿NAG、尿微量白蛋白水平，保护肾功能。DN属于中医“虚劳”“尿浊”“关格”等范畴，近年来，现代医家南征等认为“消渴肾病”可作为DN的中医病名，并得到医学界的认可与接受[29]。DN是一个动态变化的过程，因而临床中常将其分为早、中、晚三期进行辨证论治。张庚良教授认为本病为本虚标实之证，早期阶段以脾肾气虚为本，瘀血、水湿为标。脾脏乃后天之本，肾脏乃先天之本，脾肾两虚，脾失健运，水谷精微不能上乘，肾失封藏，精微不固，而使蛋白精微下泄；脾脏无以运化水湿，肾脏无以蒸腾气化，可使水液泛溢肌肤而成水肿；气虚无力推动血液运行，血行涩滞、脉道不通而成瘀，脾气亏虚，运化水液功能失常，肾气耗损，气化不能，共致水液代谢功能失常，水湿内生，瘀血、水湿等病理产物阻滞气机，又可加重瘀血、水湿在体内的停聚，更使疾病缠绵难愈，故治以健脾补肾、活血利水、收敛固涩为法。

膏方为中药汤剂浓煎而成，更具养五脏六腑之虚弱枯燥之功效，故又称为膏滋药，在临床中应用广泛。DN具有病程长、病机常虚实夹杂的特点，膏方在滋肾健脾、调理体质、运行气血等方面优势突出，故为治疗DN的不二选择。本方中黄芪、党参、山萸肉、生地黄、山药为君药。其中黄芪健脾益气、利水消肿，《本草求真》谓其“入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最”，党参甘、平，益气生津，两者相配以助脾气的运化升清，使精微上乘而不漏泻[30]；山萸肉酸涩性温，补益肝肾；生地黄养阴生津；山药平补肺肾。菟丝子温补肾阳，寓阳生阴长之意，五味子、金樱子补肾涩精，与健脾渗湿之茯苓、清泻相火之牡丹皮，利湿泄浊之泽泻相伍，共为臣药，君臣相配健脾益气而不温燥，益肾养阴而不滋腻。丹参味辛苦、性微寒，活血化瘀效果极佳；益母草辛、苦，活血利水，与养血活血之当归合用活血祛瘀而不伤血，利水除湿而不伤正，共为佐药；炙甘草健运脾胃为使药。全方配伍严谨，补中寓通，补泄相宜，共奏健脾补肾、固肾涩精、活血利水之功。现代药理学研究表明，黄芪可抗纤维化，抗氧化应激反应，阻断肾组织内质网应激反应，改善肾小球滤过功能，降低尿蛋白排泄率，保护肾功能[31]；党参能够通过抑制氧化应激，改善胰岛素抵抗，提高糖酵解酶活性而发挥糖脂调控作用[32]；茯苓降血糖作用可能与增强葡萄糖摄取刺激活性，增强胰岛素敏感性关系密切[33]；牡丹皮中有效成分丹皮苷/酚，可拮抗肾小球基底膜增厚[34]；丹参有调节糖脂代谢、减少蛋白尿、减轻肾脏纤维化和保护肾脏的作用[35]。

本研究结果显示，治疗12周后治疗组中医症状积分、FPG、2hPG、HbA1c、TC、TG、ACR及尿β2-MG、NAG、NAGL、RBP水平均明显低于对照组，治疗总有效率明显高于对照组，提示健脾补肾膏方可明显改善脾肾气虚兼血瘀型DNⅢ期患者的症状及糖脂代谢水平，减少尿蛋白，保护肾小管，延缓肾脏损伤进展。2组患者的不良反应发生率均较低，差异无统计学意义，提示加用中药治疗安全。

综上所述，健脾补肾膏方联合厄贝沙坦片治疗脾肾气虚兼血瘀型DN Ⅲ期患者治疗效果显著，可缓解患者的临床症状，改善糖脂代谢，降低肾小管标志蛋白水平，延缓DN的进展。但健脾补肾膏方治疗DN的靶点及机制尚不明确，同时肾小管损伤的标志物多反映肾脏近曲小管的功能，仍需要寻找更为全面的指标，为健脾补肾膏方治疗早期DN提供更充足的理论依据。目前该研究仍在进一步试验中，以期获得更为全面客观的数据支持。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。