李琚 祝文娟

恶性淋巴瘤是临床比较常见的恶性肿瘤，起源于淋巴造血系统，主要表现为无痛性淋巴结节肿大，全身各组织器官皆可受累[1-2]。淋巴瘤的病因至今尚未完全阐明，可能与免疫状态、化学药物、遗传、放射线、病毒等多种因素有关[3]。贫血是恶性肿瘤患者比较常见的并发症，会导致患者食欲减退、眼花、头晕[4]，不仅会增加患者的治疗费用，也会影响患者的康复时间[5]。因此，及早确定贫血的危险因素，并制定相关的防治措施，对患者的治疗能够起到积极作用[6]。本项研究通过选取2016年1月～2021年7月进入我院进行诊治的132例恶性淋巴瘤患者，收集患者的病例资料，采用LASSO分析和Logistic回归分析筛选恶性淋巴瘤患者合并贫血的危险因素，建立预测恶性淋巴瘤患者合并贫血的风险列线图模型，从而为恶性淋巴瘤患者合并贫血的防治提供理论支持。

资料与方法

1 临床资料 在获得我院伦理委员会批准后，选取2016年1月～2021年7月进入我院诊治的132例恶性淋巴瘤患者作为研究对象。入选标准：经病理证实为恶性淋巴瘤；年龄≥18岁；病例信息完整；同意参与研究者。排除标准：存在严重感染；严重精神障碍；哺乳期或妊娠期妇女；存在消化道出血；中途转院或放弃治疗者。

2 贫血的判定标准 贫血的判定标准参考《内科学》[7]进行诊断，非妊娠女性血红蛋白＜110 g/L，男性血红蛋白＜120 g/L；严重程度：＞90 g/L为轻度，61～90 g/L为中度，31～60 g/L为重度，＜31 g/L为极重度；本研究将重度贫血和极重度贫血定义为贫血事件。

3 病例分组及资料收集 根据贫血的发生情况将所选恶性淋巴瘤患者分为贫血组（n=46）和无贫血组（n=86）。收集患者的临床资料进行分析，资料包括：年龄、性别、病理分期、化疗、放疗、糖尿病、高血压、体重指数、血清白蛋白、抽烟及饮酒等情况。

4 统计学处理 采用R（R3.5.3）软件分析所选恶性淋巴瘤患者的有关数据，选择卡方检验分析计数资料，采用LASSO分析筛选非零系数的预测因素，采用Logistic回归分析筛选恶性淋巴瘤患者合并贫血的独立危险因素，选择R（R3.5.3）软件包及rms程序包建立恶性淋巴瘤患者合并贫血的风险列线图模型，选用caret程序包及Bootstrap自抽样法进行内部验证，计算一致性指数（C-index），并绘制校正曲线、AUC曲线和决策曲线。P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 恶性淋巴瘤患者合并贫血的单因素分析 132例恶性淋巴瘤患者中有46例患者发生贫血，贫血的发生率为34.85%（46/132），合并贫血组和无贫血组患者糖尿病、高血压及体重指数等资料皆无统计学差异（P＞0.05），而年龄、性别、病理分期、化疗、放疗、血清白蛋白、抽烟及饮酒等资料皆存在统计学差异（P＜0.05）。见表1。

表1 两组恶性淋巴瘤患者一般资料分析

2 恶性淋巴瘤患者合并贫血的预测因素筛选 基于132例恶性淋巴瘤患者的参数资料，进行LASSO回归分析。结果显示，年龄、性别、病理分期、化疗、放疗、糖尿病、血清白蛋白、抽烟及饮酒是系数不为零的预测因素。见图1。

图1 LASSO回归分析筛选预测因素图

3 恶性淋巴瘤患者合并贫血的危险因素 将LASSO回归分析筛选的重要预测因素（年龄、性别、病理分期、化疗、放疗、糖尿病、血清白蛋白、抽烟及饮酒）作为自变量，以是否发生贫血（发生=“1”，无=“0”）为因变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，年龄≥60岁、性别、放疗、血清白蛋白＜35 g/L、抽烟及饮酒是恶性淋巴瘤患者合并贫血的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 恶性淋巴瘤患者合并贫血的多因素Logistic回归分析

4 预测恶性淋巴瘤患者合并贫血的风险列线图模型的建立 基于六项独立危险因素建立预测恶性淋巴瘤患者合并贫血的风险列线图模型，见图2，总分为170～280分，对应恶性淋巴瘤患者合并贫血的概率为0.1～0.9。结果显示：模型一致性指数（C-index）为0.862（95%CI：0.829～0.895）；校正曲线与理想曲线基本一致，见图3；ROC曲线下面积（AUC）为0.845（95%CI：0.819～0.871），见图4；决策曲线显示阈值概率在3%～100%范围内时，具有较高的净获益值，见图5。说明本模型预测精准度良好。

图2 预测恶性淋巴瘤患者合并贫血的风险列线图模型

图3 列线图模型的校正曲线验证

图4 列线图模型的ROC曲线

图5 列线图模型的决策曲线

讨 论

恶性淋巴瘤患者发生贫血会影响患者的治疗效果，给患者带来极大困扰[8]。相关研究[9]报道表明，贫血与弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后密切相关，弥漫大B细胞淋巴瘤患者贫血程度越重，其预后越差。而目前临床有关恶性淋巴瘤患者合并贫血的报道大多集中在治疗方式等方面，有关恶性淋巴瘤患者合并贫血危险因素的报道比较少见。本研究所选132例恶性淋巴瘤患者中有46例患者发生贫血，贫血的发生率为34.85%（46/132），低于裴强等[10]报道的46.70%，考虑贫血发生率的差异可能与地区和样本量有关，但是这足以说明恶性淋巴瘤患者合并贫血是值得临床医生重视的问题。

LASOO分析属于一种数据降维分析方法，能够筛选非零系数的预测因素，近年来在医学领域被广泛应用[11-12]。Logistic回归可以研究分类观察结果和一些协变量之间的关系，是一种非线性概率型的预测模型，医学领域一般将其用于分析诱发疾病的高危因素[13]。既往关于贫血影响因素的研究中，程玉等[14]和FONSECA C等[15]认为高龄是贫血的影响因素，随着年龄的增长，人的身体机能不断减退，骨髓的造血能力下降，因而年龄较高的人群更容易发生贫血。孙婷婷等[16]发现女性患者更容易发生贫血，考虑可能与女性基础血红蛋白值低于男性有关。杨文静等[17]认为放疗、血清白蛋白较低是贫血的影响因素，放疗不仅会杀死癌细胞，同时也会损伤正常的组织细胞[18]，因而会增加贫血的发生风险。血清白蛋白水平较低，说明体内营养状况不良，导致红细胞生成原料减少，从而增加贫血的发生风险。宋敏等[19]认为抽烟、饮酒是贫血的影响因素，香烟燃烧的烟雾里含有CO、尼古丁等有害物质，CO容易引起胃肠功能紊乱，尼古丁会通过影响神经系统而对消化系统造成影响，继而影响机体营养物质的吸收，从而增加贫血的发生风险。饮酒会损伤肠黏膜，影响食欲，减少营养物质的吸收，最终增加贫血的发生概率。本研究结果显示，年龄≥60岁、性别、放疗、血清白蛋白＜35 g/L、抽烟及饮酒是恶性淋巴瘤患者合并贫血的独立危险因素（P＜0.05），这一结果佐证了上述各文献对贫血危险因素的研究结论。

列线图能够把复杂的数据变成可视化图形，主要是由预测模型的变量、变量相应的得分和预测事件的发生概率等三个部分组成，一般用于表达预测模型中各变量之间的关系，近年来在医学领域应用比较广泛[20-21]。本次研究基于筛选出的危险因素建立了预测恶性淋巴瘤患者合并贫血的列线图模型。本研究列线图显示，年龄≥60岁为72.6分、女性为60分、放疗为73分、血清白蛋白＜35 g/L为90.4分、抽烟为99分、饮酒为71分，医护人员可以通过患者的各项目得分情况个体化预测恶性淋巴瘤患者发生贫血的概率，及早识别高风险患者并对其进行重点监护。同时，医务人员应当对可以控制的危险因素给予一定的干预措施，如适当补充营养、禁止患者抽烟和饮酒等，以最大限度减少贫血的发生。本研究中，模型一致性指数（C-index）为0.862（95%CI：0.829～0.895），校正曲线的预测值与实测值基本一致，列线图模型ROC曲线的AUC为0.845（95%CI：0.819～0.871），可知本研究的列线图的预测精准度较好。另外，本研究发现决策曲线的阈值概率在3%～100%时，采用本列线图来预测恶性淋巴瘤患者合并贫血的发生风险具有较高的净获益值，可知本列线图的临床预测效用良好。

综上所述，年龄≥60岁、性别、放疗、血清白蛋白＜35 g/L、抽烟及饮酒是恶性淋巴瘤患者合并贫血的独立危险因素，本研究构建的列线图模型有助于预测恶性淋巴瘤患者合并贫血的发生风险，临床价值较高。但是本研究为单中心、回顾性研究，样本量较少，在质量控制和数据收集等方面存在偏倚，希望今后能收集更多的病例进行更深一步的研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突