王艳英 马 堃 费 飞

1.中国中医科学院眼科医院妇科，北京 100040；2.中国中医科学院西苑医院妇科，北京 100091；3.北京市石景山区妇幼保健院中医科，北京 100040

随着人口老龄化，我国围绝经期人口已高达1.6 亿[1]。据报道围绝经期综合征发生率为60.0%～84.2%[2-3]，严重影响女性生活质量。围绝经期综合征是由于雌激素水平下降引起代谢、心理、内分泌等多系统变化，导致各器官症状和体征的症候群。属中医学“绝经前后诸证”“脏燥”“百合病”等范畴。失眠是绝经症状中出现的神经系统症状，指患者感到睡眠时间、深度或恢复体力不足。以持续睡眠时间过短、入睡困难和早醒为最主要症状[4]，属中医学“不寐”范畴。据报道围绝经期失眠发生率为27.8%～86.0%[5-8]，关注女性围绝经期睡眠质量，进行围绝经期失眠的临床研究，总结有效地治疗围绝经期失眠的用药特点具有积极意义。

通过中医传承辅助系统软件，将中医治疗本症的处方用药进行系统化和数据化处理，挖掘中医治疗围绝经期失眠的用药规律，汲取有效经验，将学术经验广泛传承具有积极意义。

1 资料与方法

1.1 处方来源

本研究病例来源于《大国医经典医案诠解·病症篇·围绝经期诸证》[9]、《绝经前后诸证》[10]、《妇科病名医验案解析》[11]。书中荟萃了全国省级以上名老中医治疗围绝经期诸证的经典医案，包括罗元恺、韩百灵、夏桂成、朱南孙等广为熟知的中医大家。筛选整理其中治疗围绝经期失眠的验案。

1.2 纳入标准

①符合《中医内科学》[12]中失眠的定义，即表现为睡眠时间、深度的不足。轻者入睡难、多梦、眠浅、易醒或醒后不易入睡。重者彻夜难眠，常影响患者的正常生活、工作、学习和健康。②≥40岁围绝经期女性涉及失眠症状验案；③临床资料和方药记录完整；④疗效明确，治疗后病情减轻或缓解。

1.3 排除标准

有原发性或继发性失眠如合并严重心、脑、肺、肝、肾等器官疾病，服用过抗抑郁或焦虑及催眠药物，精神病导致的失眠，有过敏体质记录的验案。

1.4 数据录入与核对

采用双人录入的方法将基本处方录入到“中医传承辅助平台（V2.5）”软件中。双人进行数据审核。医案中涉及同药不同名的药物共8 味，为统一、规范处方中的药名，根据“十二五”规划教材《中药学》[13]和2015 版《中华人民共和国药典》[14]将药方中细生地、大生地录入为生地黄；白茯苓、云茯苓录入为茯苓；夜交藤录入为首乌藤；白芍药、杭芍药录入为白芍；墨旱莲录入为旱莲草；炒丹皮录入为牡丹皮；九节菖蒲录入为石菖蒲；淮小麦录入为浮小麦。

1.5 统计学方法

运用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件为研究工具。利用软件中的“数据分析系统”和“统计报表系统”功能，采用规则分析、改进互信息法、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法，对录入的医案进行分析。归纳出名老中医方剂中药物的使用频次、性味归经、关联规则和组方规律，并挖掘潜在的新方组合。

2 结果

2.1 药物频次统计

118 张方剂一共使用中药212 味。使用频次超过29 次的前13 位药物分别是白芍、茯苓、浮小麦、生地黄、牡蛎、酸枣仁、当归、甘草、丹参、龙骨、麦冬、五味子、大枣。见表1。

表1 失眠处方中使用频次≥29 次的前13 味药物频次表（次）

2.2 药物性味归经统计

按四气划分，药物以寒性为主，共548 次、占比38%。见图1。按归经划分，依次归为肝、心、肾经，分别为827、639、617 次。见表2。

表2 药物归经使用频次统计表（次）

2.3 基于关联规则的失眠方剂组方规律分析

“支持度个数”设置为“19”，置信度设为“0.6”，得出常用药物组合共19 条数据结果，包含12 味中药。按照药物组合出现频次从高到低的顺序进行排序。见表3。处方中药物组合的关联规则（置信度>0.68）见表4。

表3 处方中使用频次≥19 次的药对

表4 处方中药物组合的关联规则（置信度>0.68）

2.4 基于熵聚类的组方规律分析

2.4.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 设置相关度为6，惩罚度为4，进行聚类分析，得到处方中两两药物间的关联系数，关联系数>0.033的药对见表5。

表5 处方中关联系数>0.033的药对

2.4.2 基于无监督的熵层次聚类的新方组合分析 以改进的互信息法的分析结果为基础，按照相关度与惩罚度的约束，得出4 首新方组合。组方1：牡蛎、知母、珍珠母、巴戟天；组方2：大枣、菊花、浮小麦、黄芩、桑叶；组方3：钩藤、合欢皮、郁金、山茱萸、牡丹皮、山药；组方4：生地黄、陈皮、白术、远志、酸枣仁、柏子仁。见图2。

3 讨论

绝经前后是肾气由盛转衰的过渡时期，具有特殊的生理特点。《素问·上古天真论》云：“七七，任脉虚，太冲脉衰少……故形坏而无子也。”任脉为“阴脉之海”，太冲脉称为“血海”，冲任二脉不足，则肾阴亏虚，肝阴得不到肾阴滋养，不能敛魂，魂不入舍，则影响睡眠。肝失疏泄，导致肝郁气滞，气滞化火，进一步导致肝阳上亢，以致阳浮于外，不得入阴，魂无所依而继发不寐[15]。肾阴不足，不能滋养心阴，心肾不交，君火上炎，心神受扰导致失眠[16]。有医家认为肝肾阴虚是更年期女性主要的生理特点，肝肾不足是更年期失眠的发病基础[17]。肝肾阴虚、心肾不交是发生失眠的关键[18]。肾、心、肝之阴虚火旺为绝经前后诸证的主要病机。心肝火旺，神魂失宁乃发病之标[19-22]。有围绝经期失眠证素研究结果显示，证素以阴虚最多[23]，崔应麟等[24]对36 篇文献进行统计分析发现围绝经期失眠以阴虚火旺证型最多占比17.9%。亦有研究发现失眠患者以肝郁化火和阴虚火旺证多见[25]。本研究显示用药频次≥29 次的药依次为白芍、茯苓、浮小麦、生地黄、牡蛎、酸枣仁、当归、甘草、丹参、龙骨、麦冬、五味子、大枣。体现名老中医治疗失眠善用滋阴清热、养血柔肝兼重镇安神之药，通过补肝血，养肝肾阴，清热降火达到治疗失眠之效。现代药理研究证明白芍[14]、茯苓、浮小麦、生地黄、牡蛎、酸枣仁、丹参、龙骨、麦冬、大枣均具有镇静安神作用[13]。白芍入肝、脾经，具有养血柔肝、抑肝、敛阴止汗之功效；茯苓归心、脾、肾经有宁心安神之效；浮小麦除烦可养心气而和肝气；生地黄归心、肝、肾经，清热凉血、养阴生津，使心神不为虚火所扰；龙骨归心、肝、肾经，牡蛎归肝、胆、肾经，有镇惊安神、平肝潜阳之效；当归养血柔肝，与丹参兼具活血之效使补而不滞，且丹参能“清营中之热，保离中之虚”；酸枣仁养心益肝安神；麦冬滋阴清热；五味子收敛耗散之气，使心神自宁；甘草与大枣益气和中兼顾脾胃。

药物性味归经结果显示，寒性药使用频率最高，药物归经以肝、心、肾频率最高。围绝经期女性阴气已减半且情志易于不畅，肾阴虚，水不涵木，不能制约肝火，肾精不能滋养肝血。肝疏泄失调则郁而化热，化热伤阴[26]，则肝阴虚损，郁火上扰心神，则心神不安。肾水亏虚，亦不能上奉于心，肾水不能上济滋养心阴，心火独盛，出现心肾失交。肝、心、肾彼此相互作用失衡则出现失眠。临床研究表明围绝经期失眠之病位以心、肝、肾最为常见[27]。数据分析结果亦显示中医治疗围绝经期失眠以归肝、心、肾经药为多。

药物组合分析结果显示龙骨、牡蛎组合频率最高。在规则分析中，置信度最高的药物组合仍是龙骨、牡蛎。龙骨归心、肝、肾经，镇静安神、平肝潜阳。常配伍牡蛎相须为用，治疗失眠有显著效果[13]。

基于复杂系统熵聚类的潜在新方组合分析，提取出治疗围绝经期失眠的4个新方组合。组方1 以平肝潜阳药为主，巴戟天的运用即在滋阴清热、平肝潜阳的基础上，运用滋补肾阳的药物，达到阴阳平衡之目的。组方2 着重于清肝热。桑叶、菊花归肺、肝经，有平降肝阳、清肝热之用。黄芩苦寒性降，《神农本草经》谓其“治诸热”，尤以泄三焦之邪热为长，与菊花、桑叶共用达平肝、清肝、泄热之效。配以浮小麦、大枣宁心安神。组方3 中钩藤、牡丹皮清肝热。合欢皮与郁金配伍，解肝郁，使心志欢悦。山茱萸、山药滋补肝肾。组方有清、有疏、有补，共奏安神之效。组方4 侧重宁心安神，酸枣仁为宁心安神之要药，酸枣仁、柏子仁、远志均为交通心肾，安定神志之佳品，另配伍生地黄清热凉血，加白术、陈皮固护脾胃。从新方组合中可窥见以肝论治围绝经期失眠的临床思路。

本文对中医治疗围绝经期失眠医案进行分析，总结其用药规律。结果显示名老中医治疗围绝经期失眠以心、肝、肾经药为多，以滋阴清热药为主，善用龙骨、牡蛎药对，以平肝潜阳、重镇安神。新方组合启示，治疗围绝经期失眠，重视对脏腑肝的调理，通过平肝阳、清肝热、解肝郁达到安神之效。