洪珂，李良勇，吴云虎，李亚军

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）指急性缺血性脑卒中，即各种脑血管病变所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，约占卒中的70%～80%，具有高发病率、高病死率、高致残率的特点[1]。其中氧化应激反应是导致神经功能缺损的重要机制之一，其产生的大量氧自由基导致大脑神经元损伤，并能通过传导通路引起细胞凋亡，严重损伤脑功能[2]。而早期的干预治疗能够有效减少患者的致死率及致残率，极大程度改善患者预后。针对ACI的急性期治疗措施主要包括静脉溶栓和血管内介入治疗，虽然预后可观，但因其具有严格的操作时间窗及较高的并发症发生风险，药物保守治疗仍是多数患者的第一选择[3]。研究表明，中药在急性脑梗死多个病理环节均可发挥作用，既往研究表明，早期中西医结合诊疗对于治疗急性脑梗死具有较好的效果[4]。本研究采用桃红四物汤联合丁苯酞注射液对超时间窗的急性脑梗死病人进行干预治疗，观察其对病人的疗效、氧化应激指标、中医证候评分影响并进行安全性分析。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 急性脑梗死的诊断经CT或磁共振成像（MRI）确诊且符合《临床诊疗指南—神经病学分册》[5]中的相关标准判定。

1.1.2 中医诊断标准 中风病诊断符合《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[6]的相关标准，且辨证符合气虚血瘀证。

主症：半身不遂、舌歪语蹇、偏身麻木；次症：手足肿胀、面色淡白、心悸自汗；舌脉：舌质暗淡，苔薄白腻，脉细涩）。

1.2 纳入标准 ①符合西医急性脑梗死[4]诊断标准；②符合中医中风病诊断标准且辨证为气虚血瘀证[5]；③发病时间＞6h；④NIHSS评分≥5分且＜10分；⑤患者及其家属对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 排除标准 ①合并明显颅内出血倾向；②患有颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤；③合并心、肺、肝、肾、造血系统等严重功能障碍者；④对桃红四物汤、丁苯酞等相关药物药物过敏者；⑤精神疾病或有精神异常史者。

2 一般资料

收集2020年1月-2021年5月在我院住院治疗急性脑梗死患者且发病时间＞6h 120例，符合西医急性脑梗死及中医中风气虚血瘀证标准。120例患者采用随机数字法分为3组。桃红四物汤联合丁苯酞组 40例（男 17例，女 23例），年龄（60.38±10.62）岁，发病时间（20.87±0.89）h；丁苯酞组40例（男16例，女24例），年龄（61.92±9.62）岁，发病时间（21.36±0.98）h；对照组40例（男14例，女 26例），年龄（59.85±10.77）岁，发病时间（21.08±0.87）h。3组性别、年龄、发病时间等基础资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有病人均自愿加入本研究并签署知情同意书且具有良好医从性。

表1 3组患者基线治疗的比较与分析（±s）

表1 3组患者基线治疗的比较与分析（±s）

注： P＜0.05，具有统计学意义； P＜0.01，具有显著统计学意义

指标 桃红四物汤+丁苯酞组（n=40） 丁苯酞组（n=40） 对照组（n=40） P性别（男/女） 17/23 16/24 14/26 0.7828年龄 /岁 60.38±10.62 61.92±9.62 59.85±10.77 0.6504发病时间/h 20.87±0.89 21.36±0.98 21.08±0.87 0.0596低密度脂蛋白/mmol·L-1 2.32±0.72 2.22±0.82 2.27±0.79 0.8478高密度脂蛋白/mmol·L-1 1.04±0.13 1.06±0.12 1.05±0.11 0.7589甘油三酯/mmol·L-1 3.15±0.89 3.25±0.96 3.09±0.86 0.7271血糖 /mmol·L-1 6.48±1.14 7.06±1.19 6.59±1.04 0.0537同型半胱氨酸/U·L-1 15.17±2.89 14.77±2.97 15.43±3.18 0.6162 Barthel评分 33.12±6.42 32.59±6.62 32.38±6.25 0.8690 NIHSS 评分 7.11±0.87 7.15±0.95 7.06±0.81 0.9001 MDA/mmol·L-1 7.21±0.59 7.19±0.68 7.23±0.66 0.9622 SOD/U·L-1 81.78±4.15 81.99±4.03 81.96±3.99 0.9691气虚评分 8.07±0.81 8.14±0.87 7.96±0.84 0.6285血瘀评分 9.06±1.24 8.96±1.38 9.16±1.44 0.8048

3 治疗方法

3.1 对照组 采用常规西医治疗，予以抗血小板聚集、调脂稳斑、改善循环等对症治疗：阿司匹林100mg口服，1次/d（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078），硫酸氢氯吡格雷片 75mg口服，1次 /d（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193160），瑞舒伐他汀钙片10mg口服每晚一次（南京正大天晴制药有限公司，国药准字 H20080670），依达拉奉注射液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280）30mg加至250 ml生理盐水中静滴，2次/d。

3.2 丁苯酞组 丁苯酞组治疗方案在对照组治疗基础上予以丁苯酞氯化钠注射液 100ml静滴，2次/d（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字20100041）。

3.3 桃红四物汤联合丁苯酞组 桃红四物汤联合丁苯酞组在丁苯酞治疗基础上再加用桃红四物汤: 桃仁、地龙、红花、赤芍、当归、川芎各15g。若肢体拘挛，加穿山甲3g、水蛭3g、桑枝10g；若肢体麻木，加木瓜10g、伸筋草 10g、防己 10g，若上肢偏废，加桂枝 10g、桑枝10g；下肢瘫软无力，加续断10g、桑寄生10g、杜仲10g、牛膝10g。剂型：颗粒剂，用法：早晚各一剂，温开水冲服，生产企业：四川新绿色药业科技发展有限公司。

4 观察指标

治疗21天后，对3组进行疗效分析，包括①有效率：采用全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准（1995）》[7]中的临床疗效评定标准，有效率（%）=（基本痊愈+显著进步+进步）/总例数×100%；②神经功能缺损程度：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分标准；③Barthel指数指标；④氧化应激指标：血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平；⑤治疗前后中医证候积分（气虚证积分、血瘀证积分）；⑥不良反应。

5 统计学方法

应用 SPSS 26.0 统计软件，其中计量资料采用±s表示，多组计量资料采用方差分析，两两组间比较采用SNK-q检验，定类资料采用χ2检验，P＜0.05提示差异有统计学意义。

结 果

1 3组患者治疗有效率比较

3组患者有效率比较，治疗后桃红四物汤联合丁苯酞组、丁苯酞组和对照组有效率分别为95%、77.5%和55%，桃红四物汤联合丁苯酞组有效率明显高于丁苯酞组和对照组。3组行方差分析后提示3组差异有统计学意义（P＜0.05），三种诊疗方法治疗急性脑梗死具有差异性，再进行两两组间统计学分析后提示组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。表明桃红四物汤联合丁苯酞组治疗急性脑梗死有效率优于丁苯酞组及对照组，且丁苯酞组疗效优于对照组。见表2。

2 3组患者治疗前后NIHSS评分比较

治疗后3组NIHSS评分明显低于治疗前（P＜0.05），桃红四物汤联合丁苯酞组NIHSS评分明显低于丁苯酞组和对照组，且具有统计学意义（P＜0.05），同时丁苯酞组治疗后NIHSS评分明显低于对照组，且具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 3组治疗前后NIHSS评分

3 3组患者治疗前后Barthel评分比较

经21天治疗后3组Barthel指数较治疗前明显高于治疗后（P＜0.05），桃红四物汤联合丁苯酞组及丁苯酞组治疗后Barthel明显高于对照组（P＜0.05），而桃红四物汤联合丁苯酞组指数明显高于丁苯酞组（P＜0.05）。见表4。

表4 3组治疗前后Barthel指数对比

4 3组患者治疗前后MDA、SOD水平对比

3组治疗后的MDA水平较治疗前明显降低，且具有统计学意义（P＜0.05），苯酞组MDA水平下降程度明显高于对照组（P＜0.05），桃红四物汤联合丁苯酞组MDA水平明显低于丁苯酞组。3组治疗后SOD水平较治疗前显著升高（P＜0.05），其中桃红四物汤联合丁苯酞组及丁苯酞组治疗后SOD水平明显高于治疗前（P＜0.05），桃红四物汤联合丁苯酞组治疗后SOD水平高于丁苯酞组。见表5。

表5 3组血清MDA、SOD水平对比

5 3组治疗前后中医证候积分对比

3组治疗21天后气虚积分及血瘀积分均低于治疗前，且具有统计学意义（P＜0.05），其中桃红四物汤联合丁苯酞组、丁苯酞组治疗后中医证候积分明显低于对照组（P＜0.05），桃红四物汤联合丁苯酞组治疗后证候积分显著低于丁苯酞组（P＜0.05）。见表6。

表6 3组治疗前后中医证候积分对比

6 3组不良反应对比

3组治疗后不良反应进行对比，其中桃红四物汤联合丁苯酞组出血例数1人，胃肠道反应2人；丁苯酞组胃肠道反应1人，皮疹2人，肝肾功能损伤1人；双抗组出血1人，胃肠道反应1人，皮疹1人，进行统计学分析后提示无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 3组治疗后不良反应对比

讨 论

急性缺血性卒中发作后，脑组织因出现严重血液循环障碍，造成不可逆的缺氧和局部缺血[8]，引起中枢神经功能障碍，最终出现躯体症状，严重降低患者的生活质量。早期干预恢复脑血供和促进神经功能恢复是治疗ACI的关键。目前最有效的模式是通过介入手术及早进行血管疏通，但限于严格的窗口期以及不平衡的医疗资源，多数患者往往无法在合适的时间获得对应的救助。因此，内科药物治疗成为了这部分患者的重要治疗措施。在脑卒中发生初期的急性梗死过程及缺血区再灌注的过程中，氧化应激反应贯穿始终。氧化应激指在氧化及抗氧化失衡状态下损伤过程与机体自我调节机制共同作用的结果，氧化应激反应产生大量氧自由基从而导致大脑神经元损伤，并通过传导通路引起细胞凋亡，严重损伤脑功能[9]。丙二醇（MDA）为机体应激的代谢最终产物，MDA水平可直接反映出机体氧化应激程度，而血清超氧化物歧化酶（SOD）为抗氧化酶，可间接反映出机体清除自由基能力，二者均可反映机体氧化应激程度。丁苯酞，化学名l-3-正丁基苯酞，是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中推荐的有效治疗药物。有研究证明，丁苯酞对脑动脉具有血管舒张作用，能有效改善脑缺血患者脑血流量及微循环状况，可促进血管扩张，保护线粒体功能，提高机体抗氧化应激能力，促进神经功能修复。在脑梗死急性和亚急性阶段减轻并促进灌注并改善预后中风，可能与丁苯酞引起的血管舒张对于血栓形成抑制作用，有助于减轻脑缺血再灌注损伤，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流[10]。

中医将ACI归纳为“中风病”范畴，多因邪积正衰，脏腑功能失调，气血运行不畅，经脉失养，脉络瘀阻而发为中风，气虚血瘀，本虚标实，《黄帝内经》中提出“结者散之”“逸者行之”，即活血化瘀的治疗原则[11]。且越来越多的现代研究表明，活血化瘀类中药在抑制细胞凋亡、抑制免疫炎症反应、抗氧化应激、扩张脑微血管和促进祌经血管再生过程中均能多途径，多靶点发挥作用[12]。清代名家吴谦所创桃红四物汤为活血化瘀法的代表方，由当归、川芎、白芍、熟地黄、桃仁、红花（即四物汤加桃仁，红花）组成，以养血、活血、化瘀、行气为主则。方中桃仁，红花为君，主活血、化瘀、养血；当归、熟地黄、白芍为臣，辅以补益气血，滋阴和营；川芎为使，助以调畅气血，诸药合用，使养血而不滞血，活血而不破血，补中有行，破中有收[13]。现代药理学表明，桃红四物汤含有芳香酸、黄酮、生物碱、多糖等多种有机成分。当归、川芎中主要成分阿魏酸是方中芳香酸主要成分之一，阿魏酸在抗血小板聚集、抗栓、抗氧化、抗炎等多方面均可发挥其药理作用，其中在抗氧化方面，阿魏酸主要通过抑制自由基酶产生，促进自由基的清除[14]。方中诸药大多均含有不同程度的黄酮类化合物，而羟基红花黄色素为其主要活性成分，其中羟基红花黄色素 A 及脱水红花黄色素B有抗二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的血小板聚集的能力，且有研究表明红花黄色素均能显著增加SOD活性，降低MDA含量，进而抗氧化应激[15]。当归及川芎含有桃红四物汤中约84%的挥发油类活性成分，其中当归挥发油中的藁本内酯可通过增加原癌基因B 淋巴细胞瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，从而降低 Bcl-2 相关 X 蛋 白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸蛋白酶 3（caspase-3）的表达以保护缺血损伤对大脑的伤害[16]。白芍中包含大量芍药苷，芍药苷通过抗炎抗氧化以达到神经保护作用，桃仁中的苦杏仁苷可抑制血小板聚集，具有抗血栓作用[17]。

本研究结果表明，急性缺血性脑卒中发生后3组治疗21天后，NIHSS评分、MDA、中医证候积分较治疗前明显降低，SOD、Barthel指数水平较治疗前升高明显，且桃红四物汤联合丁苯酞组明显优于丁苯酞联合双抗组，同时丁苯酞联合双抗组明显优于双抗组，3组不良反应无统计学意义。提示桃红四物汤对于治疗急性脑梗死疗效明显，可改善神经功能缺损症状、改善氧化应激指标、改善气虚血瘀状态、加快脑功能恢复。但本研究仍有许多不足之处，如未进行长期随访，样本量较少等，笔者将总结本次经验对此试验进行后续深度研究。