凝视诱发性眼震产生机制及病变部位研究进展

2022-06-15刘进冷辉

中华耳科学杂志 2022年3期

刘进冷辉

1辽宁中医药大学（沈阳 110032）

2辽宁中医药大学附属医院耳鼻咽喉科（沈阳 110032）

凝视诱发性眼震（gaze-evoked nystagmus，GEN）是通过将眼睛转向眼眶中的一个偏心位置而诱发的，快相朝向凝视方向的眼震。保持头部不动，当眼球运动向某一偏心位置时，中枢的神经整合器可将眼球的速度信号转换成位置信号，从而控制眼动相关神经元持续放电进而保持眼球在偏心位置。GEN阳性通常提示脑干、小脑病变[1]，并且中枢的损伤可能最初仅表现为GEN[2]，因此当出现GEN时，需结合患者病史和检查进行中枢病变的排查。

在正常人中也可出现生理性终末眼震，和凝视角度过大，凝视时间过长，年龄[3]有关。因此在进行测试时需注意：水平角度小于30°，垂直角度小于25°[4]，且注视时间尽可能短，并保持放松[5]。本文通过论述近年对病理性GEN的产生机制，判断其中枢病变部位，从而辅助医师更快地进行疾病诊疗。

1 凝视机制

1.1 水平凝视机制

前庭内侧核（medial vestibular nuclei，MVN）和舌下前置核（nucleus prepositus hypoglossi，NPH）是水平凝视的神经整合器[6]。当眼球速度信号投射至MVN与NPH后，MVN将信号投射至对侧展神经核，对侧展神经核同时接收对侧NPH的信号传入。对侧展神经核兴奋后，对侧外直肌收缩，同时对侧展神经核通过同侧内侧纵束（medial longitudinal fasciculus，MLF）将兴奋信号传导至同侧动眼神经核，同侧内直肌收缩。水平向的神经整合器为MVN、NPH，可将眼球的速度信号转换成位置信号并产生持续稳定的神经冲动，从而保持眼球保持在偏心位置。具体见图1。

图1 水平凝视通路Fig.1 Horizontal gaze pathway

另外一条通路是通过展神经核内的旁中央束（paramedian tract，PMT）细胞群通过小脑下脚[7]将信号传导至双侧小脑小叶、旁小叶等部位[8]，小脑小叶、旁小叶又将信号输出至两侧前庭上核（superior vestibular nucleus，SVN）、MVN和Y核[9]，通过反馈机制来加强凝视稳定。

同时存在一条很重要的NPH-下橄榄核（inferior olivary nucleus，ION）-前庭神经核-小叶环路[10]。①对侧NPH可持续传入兴奋信号至同侧MVN，同侧MVN可持续传入兴奋信号至对侧展神经核；②对侧NPH可持续强抑制同侧ION，抑制对侧ION。对侧ION可持续抑制同侧小脑小叶，同侧ION也可持续抑制对侧小脑小叶；③同侧小脑小叶可持续抑制同侧MVN，对侧小脑小叶也可以持续抑制对侧MVN；④两侧NPH之间也存在连和抑制。具体见图2。

图2 舌下前置核-下橄榄核-前庭核-小脑小叶环路Fig.2 NPH-ION-VN-Flocculus connection

1.2 垂直凝视机制

垂直向凝视的神经整合器为Cajal间质核（interstitial nucleus of Cajal，iNC），并有学者认为后连和（posterior commissure，PC）也有助于垂直凝视[11]。但向上凝视和向下凝视的通路略有不同。当向上凝视的时候，可能通过扫视，也可能通过平稳跟踪，但不论通过哪种方式，都会激活iNC和动眼神经核[9]。动眼神经核激活使双侧上直肌和下斜肌收缩，iNC将眼球速度信号转换成位置信号持续兴奋同侧动眼神经核，从而使眼球保持在偏心位置[9]。同时iNC通过PC将信号传递给对侧动眼神经核，保持眼球共轭向上凝视[9]。当向下凝视时，激活iNC、动眼神经核及滑车神经核，使双侧下直肌和上斜肌收缩。iNC将眼球速度信号转换成位置信号持续兴奋同侧动眼神经核和滑车神经核，从而使眼球保持在偏心位置。同时iNC通过PC将信号传递给对侧动眼神经核和滑车神经核，保持双眼向下凝视。具体见图3、图4。

图3 上向凝视通路Fig.3 Vertical gaze pathway(up)

图4 下向凝视通路Fig.4 Vertical gaze pathway(down)

另外，PMT接收几乎来自所有与眼动相关的运动神经元的输入[8]，并将神经信号传导至双侧小脑小叶、旁小叶及蚓部，然后再输出至两侧SVN、MVN、Y核，控制垂直凝视的稳定。

2 造成凝视诱发性眼震的病变部位

2.1 舌下前置核损伤

NPH属于舌下神经核的一部分，位于延髓上部、脑桥下部背内侧靠近中线的位置，在MVN的内侧、展神经核的尾端及第四脑室的底部，NPH与MVN之间存在密切联系。当同侧NPH病变时，同侧展神经核无法接收到一部分神经整合器的信号，导致同侧眼球外展、对侧眼球内收运动无法保持稳定，向同侧凝视时出现GEN。因为NPH-ION-前庭神经核-小叶环路的存在，可能会出现轻微的快相向同侧的自发眼震，并同时伴有轻微的对侧眼动增益的降低[12,13]。若双侧NPH均受累，则会出现双向水平GEN，正如Lee等[14]报道的病例那样。因此当同侧NPH受损时，向同侧凝视会出现快相向同侧的眼震，并且有可能出现度数较小的快相向同侧的自发眼震。双侧NPH受损时，则会出现双侧水平GEN，且不伴自发眼震。

2.2 前庭内侧核损伤

MVN位于延髓背侧，在NPH外侧，距离很接近。MVN与NPH一起发挥神经整合器的作用。若同侧MVN病变，将不光失去部分神经整合器的作用，并且同时丧失一部分前庭功能，而出现双向水平GEN，且伴随快相向对侧的自发眼震[15]，并且向对侧凝视较同侧凝视眼震更大[16]。出现同侧GEN可能是因为双侧MVN之间存在连和抑制，当同侧MVN病变导致双侧MVN放电不平衡时，同侧MVN会释放大量γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）至对侧MVN从而降低对侧MVN放电水平[17]。对侧MVN放电水平下降时，当凝视方向朝向同侧，凝视功能也相应下降而出现GEN。并且当NPH、MVN同时病变时，也会出现GEN[18,19]。因此当同侧MVN受损时，会出现快相向对侧的自发眼震并伴有水平GEN，但朝对侧凝视出现的眼震较同侧更大。

2.3 iNC、PC损伤

iNC位于中脑，在内侧纵束头端间质核（rostral interstitial nucleus of the medial longitudinal fasciculusri，riMLF）的尾端和动眼神经核的头端外侧。iNC在目前的研究中被认为主要起垂直神经整合器的作用，因此iNC损伤会引起垂直GEN[20,21]，但无法从眼震的方向及大小去判断哪侧病变。但有相应文献[22,23]表明一侧iNC受损将同时伴有眼球上极朝向患侧的扭转性自发眼震，也许能在临床上帮助鉴别。

iNC通过PC与对侧动眼神经核及滑车神经核相联系。当PC受损时，垂直凝视的稳定性降低，也将出现垂直GEN[24,25]，但目前尚无法判断其病变侧别。

2.4 小脑小叶损伤

小脑小叶接收来自PMT细胞群的信号，再将维持凝视稳定的信号传递至同侧SVN、MVN、Y组。小叶的损伤会导致水平GEN，因为同侧MVN将稳定凝视信号传输至对侧展神经核，控制对侧凝视的稳定性，同侧小叶受损时，对侧凝视稳定性降低。同时，同侧小叶受损将导致对同侧前庭核的抑制能力降低。同侧MVN相对于对侧MVN兴奋，从而出现快相朝向同侧的自发眼震及向同侧凝视时出现的朝向同侧的眼震，这与相关学者[26,27]所描述的一致。并且当同侧小叶受损时，同侧MVN相较对侧兴奋，因此在进行头脉冲试验时很可能反而会出现健侧增益降低且伴扫视波的情况[10,26,27]。所以当同侧小脑小叶受损时，将会出现轻微的快相向同侧的自发眼震，并同时伴有同侧GEN。

此外，小脑蚓部、扁桃体[28,29]等部位病变也可引起GEN，且向患侧凝视时眼震更大[30]，但其机制仍未明确。

2.5 PMT细胞群损伤

PMT细胞群接收几乎所有眼动神经核的神经信号，可分为6组，分布于脑桥到延髓的中线，MLF的周边。但PMT细胞群具体每个分组的分工及作用尚不明确，只能得知PMT细胞群通过小脑下脚将信号传递至小脑。因为PMT细胞群接收水平及垂直凝视信号，因此该处病变可能导致水平或垂直GEN，但传导通路目前还不明晰。目前的文献当中既有报道因PMT细胞群区域梗死造成的垂直GEN[31,32]，也有水平和垂直GEN同时存在的病例[33]。

3 其他可造成凝视诱发性眼震的因素

3.1 视神经脊髓炎谱系障碍

视神经脊髓炎谱系障碍(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一种以视神经炎、脊髓炎和脑损伤为特征的复发性脱髓鞘疾病，好发于女性，多为双侧发病[34]。约有一半的NMOSD患者病变涉及第四脑室附近的神经结构，因此双侧MVN与NPH可能更频繁地受到影响，导致水平凝视神经整合器功能受损，出现强烈的持续性水平GEN[35]。

3.2 多发性硬化

同样为中枢性脱髓鞘性疾病，多发性硬化（multiple sclerosis，MS）表现为眼动障碍、感觉障碍、视觉障碍，多为单侧发病，大部分表现为眼肌麻痹，但处于慢性期的患者可累及MVN和NPH[18,19]而表现为水平GEN，另外有极少MS患者向下凝视出现GEN，可能和PMT细胞群受损有关[18]。NMOSD患者通常会出现头脉冲试验阳性，MS患者通常不会[36]，考虑该病可能更多累及NPH。由于MS多为单侧发病，因此同侧NPH病变通常可见向同侧凝视时出现的快相向同侧的持续性眼震，且强度较大，同时因NPH-ION-VN-小叶环路存在，会出现轻微的朝向同侧的自发眼震，应结合临床进行判断。

3.3 韦尼克脑病

韦尼克脑病（wernicke’s encephalopathy，WE）是一种因缺乏硫胺素，以精神状态改变、眼肌麻痹、共济失调为主要表现的疾病，但临床上却通常以GEN起病[37]，虽多数为水平GEN，但有极少WE患者表现为与iNC受损有关的垂直GEN[21]。MVN相比其他中枢部位更加容易受到硫胺素缺乏的影响，并选择性地影响高加速度的MVN神经元[38]，从而导致头脉冲试验双侧水平半规管常常为阳性[37]。因此WE患者常为双侧MVN受损，从而出现较为强烈的持续性水平GEN，且不伴自发性眼震。该病在及时诊治之后前庭功能可恢复正常，GEN也会随即消失。

3.4 小脑共济失调

一部分小脑共济失调的患者伴有GEN。抗谷氨酸脱羧酶抗体的存在可致小脑共济失调。谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）在外周及中枢神经系统均有发现[39]，主要分为GAD65和GAD67，它们能够帮助GABA的形成[40]，而GAD抗体的出现则会抑制这些神经递质的形成。一部分学者[41,42]论述在相当一部分小脑共济失调的患者当中，存在GAD抗体，该抗体的存在可能导致中枢神经整合器的功能异常，并表示可能和自身免疫有关。

一部分脊髓小脑共济失调与基因异常有关[43]，均可伴有GEN，考虑和小脑小叶/旁小叶、蚓部病变有关，如脊髓小脑共济失调2型[44,45]、3型[46]、5型[47]、6型[48]、15 型[49]、31 型[50]。当小脑小叶/旁小叶被累及时，对同侧VN抑制减弱，上行通路去抑制，因此会出现轻微快相向下的自发眼震以及轻微的持续性水平GEN。