杨峻豪高敏琦 张秋静*

1解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部解放军耳鼻咽喉研究所国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心(北京 100853)2威斯康星大学麦迪逊分校(威斯康星州 53715)

突发性耳聋是指72h内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，至少在相邻的两个频率听力下降≥20dB HL[1]。在过去的十余年时间内，突发性耳聋的临床诊断和治疗均得到了显著的提升;各国也相继推出了临床实用指南，我国在2013年报道了突发性耳聋分型治疗的多中心临床研究结果[2]，2015年发布了《突发性聋诊断和治疗指南》[1]。目前，一些难治性突聋逐渐引起了临床的关注，如孕期突发性耳聋、儿童期突发性耳聋、双侧突发性耳聋、伴有糖尿病、肾功能不全、免疫系统功能异常、血液系统异常等全身性疾病的突发性耳聋等，这些患者突发性耳聋发生的病理生理学机制具有明显的差异，并且其治疗需与其他系统疾病的治疗相结合，用药方案的选择需考虑对全身其他系统器官功能的影响，更具挑战性，对临床医生也提出了更高的要求。

肾脏疾病与耳聋的相关性一直备受临床关注，有研究报道，在肾功能不全（Chronic kidney dis-ease,CKD）或终末期肾脏疾病的患者中感音神经性耳聋的发病率可达85%，显著高于一般人群[3]；而在常规透析的患者中，有30-40%的患者存在耳聋问题[4]；此外，研究还发现肾功能不全患者突发性耳聋的发病率是肾功能正常者的1.57倍[5]。我国中医早在《内经》中就提出“肾主耳”、“肾开窍于耳”的论述，而现代医学也从解剖、生理、病理、药理和遗传因素等诸多方面证实了“肾”与“耳”的相关性；但肾脏疾病导致耳聋的确切机制尚不十分明确，特别是合并突发性耳聋的病因和病理机制，相关研究报道也十分有限。

复杂突发性耳聋的治疗是临床面临的难题，尚缺乏标准的诊疗方案或共识。肾功能不全患者，特别是晚期，常合并高血压、糖尿病、动脉粥样硬化性疾病等合并症，并且大多数病人需要接受透析治疗，因此，对肾功能不全合并突发性耳聋患者治疗方案的选择需要考虑药物的代谢途径、药物对肾功能的影响、药物对高血压、糖尿病等合并症的影响、透析治疗对药物作用效果的影响等方面，是耳内科医生和肾内科医生共同面临的难题之一。因此，本文就肾功能不全合并突发性耳聋的流行病学特征、病理生理学机制、临床及听力学特征、治疗及预后等方面进行文献回顾，为临床诊疗提供参考。

1 肾功能不全患者突发性耳聋的流行病学特征

突发性耳聋近年呈现明显上升的趋势，2011年德国的指南中报道突发性耳聋的发病率达160～400人/10万,美国突聋发病率为5～20人／10万，每年新发约4 000～25 000例,日本的发病率为27.5人／10万[1]；但在肾功能不全患者中，突发性耳聋发病率的报道十分有限。2013年，Lin C等报道在台湾的37421例肾功能不全患者中，突发性耳聋的发病率高达10.24人/万人/年,是无肾功能不全人群的1.57倍（其突发性耳聋的发病率为6.25人/万人/年）[5]。同时，Lin C等还发现在不同年龄段肾功能不全的患者中，以50-64岁发病率最高，可达14.21人/万人/年[5]。2017年，Wang IK等报道在终末期肾脏疾病（ESRD）行透析治疗的患者中，突发性耳聋的发病率可高达23.7人/万人/年，是无肾脏疾病人群的2.71倍（其发病率仅为4.9人/万人/年[3]）。同时，Wang IK等还发现透析方式对突聋的发病率也有影响，腹膜透析患者突聋的发病率比血液透析患者高1.7%，分别为29.5人/万人/年和21.2人/万人/年[3]。此外，终末期肾脏疾病患者常合并冠心病、中风、高脂血症、心房颤动、高血压、糖尿病等共病，其中合并高血压和糖尿病的患者，其突聋的发病率明显升高，分别是无这些合并症患者的1.59和1.87倍[3]。

此外，Chou CL等研究发现血液透析患者中合并突发性耳聋的患者其死亡率显著高于无突发性耳聋的患者，分别为27.4%和16.7%；并且合并突发性耳聋的患者出血性卒中、缺血性卒中、急性冠状动脉综合征和周围动脉闭塞性疾病的发病率也明显高于无突发性耳聋的患者，分别为5.2%/1.6%、9.7%/4.3%、8.0%/3.5%和10.8%/6.7%[6]。因此，在血液透析的患者中，突发性耳聋可能是高死亡率和动脉粥样硬化事件高发的标志。

2 肾功能不全患者突发性耳聋的病理生理学

2.1 耳蜗和肾脏在解剖、生理、药理和遗传等方面具有很多的相似性[7]

耳蜗血管纹和肾小管亨利氏近端管状细胞都含有丰富的线粒体，耗氧量都非常高，均易受到缺氧的影响[8]；耳蜗血管纹边缘细胞与肾小管管状上皮细胞在形态、生理、生化上具有相似之处，具有相同的离子交换功能,完成液体和电解质的主动运输，这种主动泵功能对内耳维持内淋巴高钾和肾脏调节水盐代谢都非常重要[9]。此外，肾小球基底膜与内耳血管纹具有相同的抗原性[9]，二者具有免疫关联；研究显示抗肾小球基底膜抗体可同时作用于内耳血管纹和螺旋韧带，抗耳蜗抗体又可同时作用于耳蜗侧壁和肾小管上皮[9]。药物的相似作用-氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性也可以解释这一点。耳蜗和肾脏的发育受相似的遗传因素的调控，例如Alport综合征和鳃-耳-肾综合征等[7]。

2.2 与肾功能不全相关突发性耳聋的病理生理机制

肾脏疾病相关突发性耳聋的确切病因及病理生理机制尚未完全明确，肾功能不全引起的一系列病理生理学改变中可能与突发性耳聋相关的包括以下几方面（图1）：

图1 肾功能不全相关听力障碍的病理生理学改变Fig.1 Pathophysiological changes in hearing impairment associated with renal insufficiency

（1）水、电解质代谢紊乱及酸碱失衡：尿毒症时，可出现低血钠、低血钙及高血钾等电解质紊乱及酸碱失衡，进而引起内耳液体渗透压改变，并影响内淋巴电位及耳蜗动作电位的传导而致听力下降。此外，因肾功能不全时，常常出现水、钠潴留而导致高血压，继而引起血管硬化而致内耳血管收缩和舒张功能障碍，影响内耳血供导致耳蜗功能障碍。高血压也是突发性耳聋常见的高危因素之一。

（2）糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱：肾功能不全患者多存在高血糖、高血脂和低蛋白血症。其中，高血糖可引起微血管病变和动脉粥样硬化；高血脂可使血中过氧化脂质升高，直接损害内耳神经细胞，同时也可导致内耳血管发生动脉粥样硬化。内耳的微血管病变，导致血供减少影响内耳微循环，是突发性耳聋发生发展的重要病理生理学基础之一。此外，肾功能不全患者多存在低蛋白血症，可使血浆胶体渗透压下降，血浆外渗到内外淋巴液中，使淋巴液容量及压力增加导致内耳细胞的肿胀，加重听力的下降。Risvi和Holmes报道了一例肾功能不全逐渐加重伴发进行性听力下降的病人，并发现了迷路的解剖学改变-内淋巴系统的崩溃、水肿和萎缩；他们认为这是由血液透析引起的渗透不平衡所致[10]。

（3）代谢产物蓄积产生的毒副作用：肌酐、尿素氮水平的升高，产生耳毒性，并抑制中枢神经系统及体内酶（Na+，K+-ATP酶和Mg+-ATP酶等）活性而影响听力；此外，在肾功能减退时也会使药物排泄减少，在体内及内耳液中蓄积，增加其耳毒性，如氨基糖苷类抗生素等。Adler等发现在尿毒症豚鼠的内耳中Na+，K+-ATP酶的活性明显降低，同时该酶活性与血肌酐水平呈负相关[11]。Albertazzi等研究发展在尿毒症患者中存在周围及中枢神经系统的改变，也证实了“尿毒症相关神经病”，这也是与肾功能不全相关听觉障碍的原因之一[12]。一些肾功能不全患者的ABR研究中也发现听神经及听觉传导通路的功能异常。在组织病理学研究中，Charachon等报道在一例双侧耳聋的慢性肾功能衰竭患者中发现节前耳蜗神经纤维的脱髓鞘病变，并且螺旋神经节细胞损失约25%[13]。

（4）贫血及血液系统改变：肾功能不全时，肾脏组织分泌的促红细胞生成素减少，可引起肾性贫血。而内耳感觉上皮细胞代谢旺盛，对缺血缺氧非常敏感，贫血可使内耳缺氧导致听力损失。此外，晚期肾衰患者，多有血小板功能降低和凝血因子活性降低，继而出现出血倾向；内耳出血也是突发听力损失的重要病因之一。

（5）透析：肾功能不全晚期患者大多需要接受透析治疗，Bergstrom等报道40%-47%的血透患者有感音神经性耳聋，他们认为血透可致内耳血管阻塞，电解质、渗透压改变及纤维蛋白渗出，耳蜗、神经结构退变及骨质增生，钙磷代谢异常加速动脉粥样硬化等改变，进而导致听力障碍[14,15]。

3 肾功能不全患者突发性耳聋的临床及听力学特征

在慢性肾功能不全患者中，听力障碍比前庭功能障碍更为常见；Kusakari等报道在229名透析的患者中，60%的患者有听力障碍，36%的患者有前庭功能障碍，2者均有的占26%[16]。

回顾文献发现，肾功能不全患者急性听力损失主要表型为：单侧突发性耳聋、膜迷路积水和双侧突发性耳聋。2020年，Li TY等[17]报道了26例透析患者听力损失的临床特征，主要表现为单侧突发性耳聋和膜迷路积水两种类型。其中，突发性耳聋组16人（16耳），伴发耳鸣的有12人（75%），伴发眩晕的有8人（50%）；治疗前平均听阈为87±21dB HL；其中全聋型听力损失4耳、平坦型听力损失8耳、高频下降型听力损失4耳。膜迷路积水组10人（13耳），包括单侧听力损失7人、双侧听力损失3人；治疗前平均听阈为40±14dB HL；其中低频听力损失6耳、平坦型听力损失6耳、高频下降型听力损失1耳。此外，膜迷路积水组血清渗透压明显低于突发性耳聋组（分别为：292±11mOsm/kg和310±11mOsm/kg，P＜0.05），同时，经过治疗后其听力提高的效果明显高于突发性耳聋组。

肾功能不全合并双侧突发性耳聋的病例报道十分有限,并且大多数患者听力出现不可逆性损伤。1995年，Makita等报道在30例终末期肾衰行透析治疗的突发性耳聋患者中，仅3例为双侧突发性耳聋[18]；2002年，Saxena AK等报道了一例糖尿病患者在透析过程中接受阿米卡星治疗后出现了不可逆的双侧突发性耳聋[19]；2006年LasisiOA等报道了2例肾功能不全透析后出现双侧不可逆的突发性耳聋病例[20]。而这6例报道的双侧突发性耳聋的病例中，仅有1例（16.6%）患者听力有改善。

4 肾功能不全患者突发性耳聋的治疗及转归情况

突发性耳聋的药物治疗包括糖皮质激素、血液流变学治疗(包括血液稀释、改善血液流动度以及降低黏稠度/纤维蛋白原)、营养神经药物和抗氧化剂等，肾功能不全合并突发性耳聋患者治疗效果比一般人群要差，而相关文献报道也十分有限。

2018年，Kang SM[21]等报道了22例肾功能不全透析患者突发性耳聋的激素治疗效果，这些患者治疗前纯音测听平均听阈为82.6±22.4dB HL。激素治疗包括口服甲强龙2周（48mg用9天，后5天减量）和鼓室内注射地塞米松（5mg，2次/周，2周）；其他的治疗包括抗病毒药物、前列腺素、维生素和高压氧等作为二线治疗方案，较少应用。2个月后评估，有4例患者听力完全恢复（18.2%）、4例患者听力部分恢复（18.2%）、6例患者听力有轻微改善(27.3%)，而剩下的8例患者听力无改善（36.3%）。

2014年Wu RX等[22]报道了一例70岁的终末期肾衰透析患者，该患者已透析6年，每周透析3次，合并糖尿病、高血压和稳定性冠心病；该患者发热伴咳嗽咳痰2天后出现右耳轻度听力下降；给予抗感染治疗，因患者同时有糖尿病和急性感染，因此未给予激素治疗其听力下降；3天后体温和血象恢复正常，但听力损失加重，出现双耳听力下降，听力学检测提示双耳重度聋；后给予鼓室内注射激素治疗，隔天一次，连续3次；同时口服血管扩张药及复合维生素B，3个月后复查双耳听力均完全恢复。

糖皮质激素是突发性耳聋治疗的主要药物之一，用药途径包括全身性用药和局部用药。目前，系统的全身性用药仍是突发性耳聋治疗的首选，但它也可能会产生一些意想不到的副作用，特别是在有糖尿病、高血压、急性感染或消化性溃疡等这些慢性肾功能不全常见合并症的患者中应用受到限制，而局部激素注射治疗则是较好的选择。肾功能不全合并突发性耳聋的患者应用降低血液黏稠度／纤维蛋白原的药物时应慎重，因肾功能不全晚期常合并血小板功能降低和凝血因子活性降低，并且透析治疗的患者会应用肝素抗凝。目前，肾功能不全合并突发性耳聋的治疗研究十分有限，不同药物应用的安全性及有效性仍有待进一步研究，尚需积累临床经验。

综上，本文通过文献回顾，总结分析了肾功能不全合并突发性耳聋的流行病学特征、可能的病理生理机制、临床特征和听力学特征、以及治疗的探索，旨在为临床上该类患者的诊疗提供参考，并通过耳内科医生和肾内科医生的协作共同推进肾功能不全合并突发性耳聋的系统化治疗。