郭蕊 王冰清 刘暾 陈琪 钱瑾 王悦 张永彪 王培洲 李涵博 梁嘉芯 章庆国

中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院外耳再造中心（北京 100144）

小耳畸形是一种常见的先天性颅面部畸形，常由胚胎时期第一鳃沟及其附近的第一、二鳃弓发育异常引起，表现为耳廓畸形、外耳道狭窄或闭锁、中耳畸形及不同程度的听力损害[1,2]。其全球发病率为 0.83～17.40/万[3]，我国约为 3.06/万,且有逐年上升趋势[4]。文献报道15%～75%的小耳畸形常合并一种或多种先天性畸形，如颅面部畸形、先天性心脏病、脊柱畸形及泌尿系统畸形等，其分布差异较大，但多数属于眼-耳-脊柱发育不良综合征[5,6]。尽管国内已有研究报道了小耳畸形及其伴发畸形的临床特点[7,8]，但多数仅为统计描述，尚未对各个伴发畸形进行详细分类及与各个临床变量间的关联分析。本研究通过对就诊于我院小耳畸形患者的临床资料进行分析，描述其临床特征，探讨伴发畸形的特点及与各个临床变量间的关系，为小耳畸形病因学研究及临床诊疗提供依据。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象

收集2015年1月至2020年1月中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院收治的3463例先天性小耳畸形患者为研究对象。纳入标准：先天性小耳畸形，伴或不伴发其他器官系统畸形。鉴于综合征型和染色体异常的小耳患者病因明确，可通过其特殊的临床特征进行区分。然而绝大多数小耳患者病因不明，且难以根据其临床特征进行分类，因此本次研究对象为上述未分类小耳患者，即排除了有明确染色体异常（如18三体、21三体和染色体部分缺失等）和明确为其他综合征者（如Treacher Collins综合征、Miller综合征、CHARGE综合征等）。通过细致的临床查体及辅助检查（胸部和颅面部CT、超声、X线片等），确定是否合并伴发畸形。（1）所有研究对象依据Marx和Nagata分型标准，分为4型[9]：1型耳廓各解剖结构基本存在但总体轮廓较小；2型三角窝与耳舟融合，甲腔明显狭小，耳廓上部明显缩窄；3型耳廓结构无法辨认，残耳呈腊肠状、花生状；4型仅残存小的皮赘或突起，甚至无耳畸形。根据是否伴随其他畸形，分为单纯性和非单纯性小耳畸形。（2）根据不同的组织器官将伴发畸形进行分类，即颅面部系统、肌肉骨骼系统、心血管系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、消化系统、中枢神经畸形及其他。（3）根据颅面部畸形情况，分为单纯合并颅面部畸形和其它系统畸形。（4）其一级亲属有小耳畸形或附耳及其他先天性畸形者为家族性病例，其余为散发病例。本研究符合赫尔辛基宣言。

1.2 统计学方法

采用SPSS 20.0（IBM,USA）统计软件录入数据并处理，采用卡方检验或Fisher确切概率法对各变量进行关联分析。检验标准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入3463例患者，其中男性2659例（76.8%）＞女性804例（23.2%）；右侧1951例（56.3%）＞左侧1217例（35.1%）＞双侧295例（8.5%）；小耳畸形3度2677例（77.3%）＞2度627例（18.1%）＞1度94例（2.7%）＞4度65例（1.9%）。家族性病例40例（1.2%），其余3423例（98.8%）为散发。小耳患者多于秋季出生（26.6%），春季最少（22.4%）。结果显示，小耳侧别分布（χ2=91.908，P＜0.001）、散发病例（χ2=8.293，P=0.040）分布在不同分型间差异有统计学意义；而性别（χ2=2.425，P=0.489）、出生季节（χ2=5.261，P=0.881）分布在不同分型间差异无统计学意义（详见表1）。

表1 3463例小耳畸形患者基本情况[例（%）]Table 1 Characteristics of 3463 cases of congenital microtia[case(%)]

2.2 伴发畸形情况

3463例患者中，1425例（41.4%）为单纯性小耳，2038例（58.6%）合并一种或多种畸形。合并颅面部畸形者1780例，占51.5%，其中1440例（41.6%）仅合并单纯颅面部畸形。其次为肌肉骨骼系统畸形381例（11.0%）、心血管系统畸形167例（4.8%）、泌尿系统畸形58例（1.7%）、消化系统畸形13例（0.4%）、呼吸系统畸形11例（0.3%）、中枢神经系统畸形10例（0.3%）（详见表2）。单因素分析结果提示，是否为单纯小耳畸形在患病侧别（χ2=15.413，P＜0.001）和 不 同 分 型（χ2=44.189，P＜0.001）上差异有统计学意义（详见表3）。

表2 2038例小耳畸形患者伴发畸形情况[例（%）]Table 2 Characteristics of 2038 cases of congenital microtia associated with malformations[case(%)]

表3 小耳畸形不同性别、侧别、分度、是否散发、出生季节与伴发畸形的关系Table 3 Associated malformations according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth season

2.2.1 颅面部畸形

伴发的颅面部畸形中常见的有：附耳畸形892例（25.8%）、面部不对称873例（25.2%）、面瘫467例（13.5%）（详见表2）。单因素分析结果发现，是否合并颅面部畸形在患病侧别（χ2=22.203，P＜0.001）和不同分型小耳（χ2=70.826，P＜0.001）上差异有统计学意义；是否合并单纯颅面部畸形在性别构成（χ2=6.181，P=0.013）和不同分型小耳（χ2=12.941，P=0.005）上差异有统计学意义（详见表4）。

表4 小耳畸形不同性别、侧别、分度、散发病例、出生季节和颅面部畸形的关系Table 4 Craniofacial malformations according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

2.2.2 肌肉骨骼系统畸形

共381例患者合并肌肉骨骼系统畸形，其中肋骨畸形（肋骨分叉、融合、短小、缺如，颈肋，腰肋等）占9.5%、脊柱畸形1.8%（脊柱侧弯、椎体畸形）及四肢畸形（多指、并指/趾、肢体短缺等）0.4%（详见表2）。单因素分析结果提示，是否合并肌肉骨骼系统畸形在性别构成（χ2=9.170，P=0.002）、患病侧别（χ2=7.041，P=0.030）和出生季节（χ2=7.890，P=0.048）上差异有统计学意义（详见表5）。

表5 小耳畸形不同性别、侧别、分度、散发病例、出生季节和肌肉骨骼系统畸形的关系Table 5 Musculoskeletal system malformations according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

上接表5

2.2.3 心血管系统畸形

共167例患者合并心血管系统畸形，包括心脏瓣膜畸形、卵圆孔未闭、房间隔缺损、室间隔缺损、永存左上腔静脉、法洛四联症、动脉导管未闭和右位心（详见表2）。不同分型（χ2=9.846，P=0.020）的心血管系统畸形构成比差异有统计学意义（详见表6）。

表6 小耳畸形不同性别、侧别、分度、散发病例、出生季节和心血管系统畸形的关系Table 6 Cardiac anomalies according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

2.2.4 泌尿系统畸形

共58例患者合并泌尿系统畸形，包括肾脏缺如、多囊肾、异位肾、马蹄肾、输尿管畸形、肾积水及男性生殖系统畸形（尿道下裂、睾丸鞘膜积液、隐睾等）（详见表2）。其中4度小耳（7.7%）在合并泌尿生殖系统畸形中的构成比最高（详见表7）。

表7 小耳畸形不同性别、侧别、分度、散发病例、出生季节和泌尿生殖系统畸形的关系Table 7 Urinary anomalies according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

3 讨论

本研究依据Nagata及Marx法将小耳分为4度，结果与畸形严重程度相对应[9]。尽管国内已有研究报道了小耳及其伴发畸形的临床特征，但少有对各个临床变量进行关联分析。通过探讨小耳畸形及其伴发畸形间的特征，可为病因学研究提供依据，也可协助临床诊疗，发现多种隐匿畸形，改善患者预后。

本研究显示小耳患者男性占76.8%，明显高于南美洲 54.4%[10]，芬兰 58.0%[11]，美国 59.3%[12]。且在亚洲国家观察到男性比例明显升高，如日本61.1%[13]，韩国67.3%[14]。除种族差异外，我国也可能由于多数家庭偏爱生育男孩导致。目前已有多种假说解释小耳发病的性别差异，如：泌尿生殖系统发育中的性别差异、性激素影响、胎儿生长和成熟率差异及对致畸物的不同易感性[15,16]。进一步研究发现，除颅面部畸形外，女性合并其他系统畸形比例增高，如肌肉骨骼系统畸形，此结果与Harris[17]，Li[18]等研究相似。本研究中小耳患者右侧多见(56.3%),但左侧患病更倾向发生非单纯性小耳，其中颅面部畸形比例增加；且双侧发病合并肌肉骨骼系统畸形比例增高。Harris[17]等发现右侧患病在单纯性小耳患者中构成比增加，而双侧在非单纯性小耳患者中构成比增加。Mastroiacovo[3]等发现在非单纯小耳患者中，双侧发病占比50%。目前尚未有研究探索小耳侧别与伴发畸形间的内在关联。从发育角度来看，耳廓形成于胚胎发育的第4-12周[19]，若单侧发病并出现严重畸形，则考虑胚胎发育于更早时期已受到干扰，因此需进一步探究。已知OAVS常由第一、二鳃弓发育不良所致，其颅面部常表现为小耳畸形、面部不对称、附耳、眼球外层皮样囊肿等，颅面外常伴随肾脏、心血管和脊柱畸形等[20]。由于小耳的伴发畸形中部分与OAVS临床表现重叠，因此部分学者认为单纯小耳属于OAVS的轻度表现，而部分学者视二者为独立的疾病谱[3,20]。OAVS常表现为男性、右侧多发，但本研究发现女性、左侧或双侧小耳畸形更倾向合并某些伴发畸形，除进一步表明小耳畸形的复杂性和异质性外，有关小耳是否属于OAVS疾病谱尚需进一步研究。

研究发现小耳畸形分型与伴发畸形相关[8,10]。Samuli等[11]发现，小耳程度越重，伴发半侧颜面短小和椎体畸形的风险越高。本研究发现3度和4度小耳更倾向合并伴发畸形，如：颅面部畸形、心脏畸形和泌尿生殖系统畸形。可见分型越重，伴发畸形比例越高。已知肾脏和耳部畸形的优先相关被认为是Potter综合征的一部分。Wang等[21]认为当患者有其他畸形或耳聋及小耳畸形的阳性家族史时，肾脏和耳畸形间的关联是综合征与畸形并存的结果。而本研究提示，上述耳-肾间的关联可能仅适用于重度小耳，此结果与Luquetti等[10]一致。

本研究共发现40例（1.2%）家族病例，且4度小耳中未发现家族性病例。鉴于4度小耳更倾向合并多发畸形，且胚胎发育时期可能存在发育迟缓或胚胎停育等，导致孕妇在产检时选择流产的可能性增高，致其遗传性降低。本研究中4度小耳仅65例（1.9%），样本量较少也可能导致家族性病例比例较低。

本研究中非单纯小耳比例为58.6%，高于日本19.0%[13]和法国49.3%[22]，但低于美国加利福尼亚州的61.2%[6]。由于研究方法不同导致部分结果难以比较，如：（1）纳入和排除标准不同，部分研究未将附耳、隐睾等轻微畸形纳入，可能导致伴发畸形比例较低；（2）监测系统不同，部分研究以出生人口为基础涵盖了死产及终止妊娠等情况，但随访时间短导致部分伴发畸形被遗漏；（3）部分研究以医院为基础存在入院偏倚等。但根据受累器官系统进行分类后，结果与以往相似[6,8,12]，即最常累及的为颅面系统，如附耳、面瘫、面部不对称等，其次为肌肉骨骼系统、心血管系统、泌尿生殖系统，而消化、呼吸及中枢神经系统累及较少。若因单一致畸事件影响了两个及以上的发育途径导致个体出现多发畸形时，可认为这些器官系统共享了基本发育过程或其同时发育[10]。已知神经嵴细胞紊乱学说与小耳相关，且心脏大血管和心室壁上部也为神经嵴细胞迁移区域[23]。作为一种来源于神经外胚层的多能迁徙干细胞，其迁徙和分化受到干扰除可导致颅面部畸形外，也会影响心脏及脊柱发育[24]。上述结果支持了除颅面部畸形外，小耳畸形常见的伴发畸形多属于心血管和肌肉骨骼系统。因此为了更好的评估小耳及其伴发畸形及将多个研究进行比较，将疾病分类系统标准化是非常必要的，如Rasmussen等[22]将畸形分为单纯型、非单纯型和综合征型，从而为病因学等研究提供依据。

本研究中小耳患者秋季（26.6%）出生率较高。已知耳廓通常于胚胎发育的4～6周逐渐形成[3]，因此推测秋季出生者，其胚胎发育在冬、春季（即1～3月）即已受干扰。鉴于国内婴儿的出生高峰期也在秋冬季节[25]，因此本结果可能只反映了中国婴儿的出生高峰期。尽管本研究提示小耳患者春季出生率（22.4%）较低，尤其四月（6.5%），但春季出生者合并肌肉骨骼系统畸形比例增高。因此考虑胚胎发育在7～9月份即已受到干扰导致多种畸形发生。鉴于感染性疾病、环境污染和饮食等影响小耳畸形发生的因素也存在季节变化，因此上述结果尚不能排除混杂因素的影响。

本研究为单中心研究，以医院为基础而非人群，入院偏倚可能导致结果不具有普遍性。但作为国内最权威的整形外科医院，中国医学科学院整形外科医院每年吸引了大批小耳畸形患者前来诊疗，因此大量样本可为本研究提供客观详尽的数据支持。

总之，先天性小耳畸形常常合并多种伴发畸形，个体间的异质性体现了一个多步骤、多因素的发展过程。临床诊疗中，医生应有个体化序列治疗的理念，从而对小耳畸形患者进行更加细致的检查，达到最佳治疗效果。