龙 超,张 睿,黄 飞,王小菊

(湖北医药学院附属随州市中心医院 儿科,湖北 随州,441300)

川崎病(KD)是一种病因不明，且好发于5岁以下儿童的急性非特异性全身血管炎综合征，主要累及全身中小动脉。冠状动脉病变(CAL)为KD主要并发症，是目前儿童后天性最常见的获得性心血管疾病的病因之一[1]。急性期未经治疗的KD患儿15%～25%易并发CAL,甚至发生冠状动脉瘤，心血管病变严重可导致缺血性心脏病、心肌梗死，甚至危及患者生命[2]。近年来,CAL的发病率逐年上升，早期准确评估冠状动脉损伤风险，及时予以干预，有助于改善患者预后。因此，建立性能良好的预测模型有助于识别CAL高风险患儿，对指导临床工作有切实意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年6月—2021年5月湖北医药学院附属随州市中心医院儿科收治的KD患儿165例的临床资料。男102例，女63例，按照心脏多普勒超声结果将其分为冠状动脉病变组(CAL组)70例和非冠状动脉病变组(NCAL组)95例。纳入标准:参考《诸福棠实用儿科学》(8版)[3],发热持续5 d以上，具备以下至少4项者，排除其他疾病即可诊断KD。① 四肢末端变化，急性期手掌和脚底红斑，手足硬性水肿;恢复期指趾端甲床脱皮。② 多形性皮疹。③ 双眼结膜一过性充血，非化脓性，无渗出。④ 口腔黏膜改变，口唇皲裂、杨梅舌、口腔粘膜弥漫性充血。⑤ 颈部淋巴结非化脓性肿大(直径>1.5 cm)。如临床表现不足4项，但超声心动图提示冠状动脉损害，也可诊断为KD。根据《川崎病冠状动脉病变的临床处理意见(2020修订版)》中CAL的诊断标准分组。排除标准:① 未明确诊断KD者;② 临床数据缺失、资料不完整者;③ 无超声心动图结果者;④ 各种病因导致肝肾功能损害、贫血、低白蛋白血症、营养不良者;⑤ 遗传代谢病、先天性畸形、先天性心脏病患儿;⑥ 出疹性病毒感染、猩红热、风湿免疫性疾病、血液系统疾病、肿瘤等患儿。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料:包括年龄、性别、临床表现、混合感染。

1.2.2 实验室指标:包括白细胞(WBC)、中性粒细胞百分比(NE%)、血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、C反应蛋白(CRP)、血清白蛋白(ALB)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板分布宽度(PDW)。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患儿临床资料和生化指标比较

CAL组患儿70例，男38例(54.3%),女32例(45.7%)。NCAL组95例，男64例(67.4%),女31例(32.6%)。分析得出发热时间≥10 d、合并支原体感染、WBC>20×109/L、高PLT计数、高CRP与ALB比值、高PDW是CAL发生的相关危险因素(P<0.05)。见表1、表2。

表1 2组患儿临床资料比较

表2 2组患者生化指标比较

2.2 LASSO回归用于CAL风险筛查

由于不同自变量之间存在一定相关性，为进行降维处理，并筛选出最具代表性的CAL风险因素，对所有自变量进行LASSO回归分析，由图1B可知，随着惩罚系数λ的变化，模型初始纳入的自变量的系数被逐步压缩，最后部分自变量系数被压缩为0，从而避免模型过度拟合。为寻找最佳惩罚系数λ,使模型性能优良且影响因素最少，选择10倍交叉验证，筛选最具潜力的参数。利用Logistic回归筛选出5个最具潜力的预测因子(发热时间≥10 d、支原体感染、WBC>20×109/L、PLT计数、CRP与ALB比值) (见图1A、图1B) 。将上述5个危险因子纳入Logistic回归并构建列线图，每一预测指标刻度线上的数值对应评分刻度线上的评分，所有预测指标相加为总评分，总评分对应川崎病合并CAL风险预测值(见表3、图2)。根据图2列线图模型，假定1名患儿发热时间>10 d,WBC>20×109/L,PLT 500×109/L,合并支原体感染,CRP与ALB比值为1.5,由列线图模型计算该患儿KD合并CAL的总评分为72分，根据预测该患儿合并CAL的概率约90%,该患儿具有较高的概率合并CAL。

A:LASSO模型中通过10倍交叉验证方法筛选参数;B:LASSO筛选变量动态过程图。

表3 KD并发CAL危险因素的多因素Logistic回归分析

2.3 列线图预测性能评估

应用ROC曲线分析列线图模型预测CAL风险的效率(见图3),AUC为0.841(95%CI为0.782～0.900),灵敏度为85.7%,特异度为71.6%。对该模型进行Bootstrap法做内部验证，结果显示:校正曲线和理想曲线贴合良好(见图4);C-index指数为0.846,提示模型的区分度较高。此外,Hosmer Lemeshow的检验水准P=0.507也表明此次预测模型的拟合优度较好。决策曲线分析，当阈概率在66%以下时，该模型预测CAL净收益率大于0,模型进行风险评估有临床意义(见图5)。

3 讨 论

KD是一种病因不明的急性、免疫性、血管炎性疾病，其临床特征多样。CAL是KD最严重的并发症，CAL累及左主干近端及左前降支近端最多见，其次为左冠状动脉主干，孤立的远端动脉瘤较为罕见[4]。随着国内外对于KD的研究深入，人们发现KD并发CAL是儿童期冠脉损伤的主要病因，目前已取代风湿热成为后天获得性心脏病的首位病因。因此，分析KD合并CAL的风险，在病程早期寻找有效指标预测KD合并CAL,指导临床对其进行干预治疗以及KD患儿预后至关重要。

研究[5]表明，导致KD合并CAL的影响因素较多，综合国内外医学中心及川崎病指南，男性、低血钠、AST升高、血中性粒细胞分类高、热程≥10 d、WBC>20×109/L、ALB降低、贫血、不完全川崎病等可作为CAL的危险因素。赵春娜等[6]研究发现，男性、无反应型KD、发热时间≥10 d、CRP升高及低ALB为KD并发冠状动脉损害的独立高危因素。KD合并CAL临床表现多样，危险因素较多，各危险因素彼此存在交互作用，变量之间可能存在共线性。LASSO 回归方法是一种用于多共线数据或高维数据的高级变量选择算法，通过构造惩罚函数不仅可以简化模型的复杂性，而且可以提高模型的预测精度[7]。因此，本研究利用LASSO回归通过调取KD的临床资料并结合相关文献公认的风险因素对变量进行筛选，最终获得了5个潜在预测因子，研究发现发热时间≥10 d、合并支原体感染、WBC>20×109/L、高PLT计数、高CRP与ALB比值是CAL发生的相关危险因素(P<0.05)。将上述危险因素进行多因素logistic回归并构建KD合并CAL个体化预测其发生概率的列线图模型，从多角度进行验证。

KD患儿起病发热时间≥10 d是预测CAL的危险因素，与相关研究[8]结论一致，随着发热时间越长，体内炎性反应时间越长，血管损害进行性加重,CAL发生率也就越高。支原体感染也是危险因素之一，其侵犯机体促使炎性细胞因子激活，损伤血管内皮细胞，破坏细胞膜及血管壁，产生血管炎症反应，损伤冠状动脉。李金玲等[9]发现，合并支原体感染的KD患儿的冠状动脉损伤明显，提示支原体感染与KD患儿的冠状动脉扩张具有一定的联系。本研究中CAL组支原体感染概率显著高于NCAL,提示临床诊疗中需警惕KD合并支原体感染的患儿并发CAL。KD属于一种全身炎性反应，急性期WBC水平显著升高与并发CAL密切相关，本研究证实WBC>20×109/L可作为CAL发生独立的危险因素。文一州等[10]通过对2015—2017年成都市儿童医院收治的827例KD患儿的研究发现,PLT升高是CAL的独立危险因素,PLT与CAL产生呈现同步关系。本研究结果显示,PLT在合并CAL的KD患儿体内显著升高，因此动态监测KD患儿PLT对预测CAL具有重要意义。血CRP是由肝脏合成的一种急性时相蛋白，炎症反应的严重程度与CRP水平具有正相关性。研究[11]表明CRP可通过细胞因子加剧血管炎性损伤,CRP升高是CAL的高危因素。低ALB血症与冠状动脉的异常有关,KD急性期，强烈的血管炎性反应导致微血管通透性增加,ALB从血管渗出，炎症反应越强烈，ALB越低，当ALB≤35 g/L时，与CAL密切相关[6,12]。CRP与ALB比值作为一项新型的炎症指标，可用于评估炎症反应时微血管通透性状况，在各种肿瘤疾病的预后有着重要的价值[13]，但目前有关CRP与ALB比值与KD急性期合并CAL的研究较少。本研究结果表明,CAL组中CRP与ALB比值明显大于NCAL组中CRP与ALB比值(P<0.05)。因此，及时检测CRP与ALB对判断KD合并CAL具有重要意义。

列线图是一种分析临床事件风险的数学模型[7],将临床资料进行整合，能够将结果可视化、量化、并能够精确预测某个事件发生的概率。本研究首次建立了KD合并CAL风险的列线图模型，再通过ROC曲线、校正曲线、决策曲线分析对模型进行验证。对模型的预测概率行ROC曲线分析(图3),AUC为0.841,校正曲线提示该模型预测的概率和实际观测的概率具有较好的一致性，并经过内部验证得出C-index指数为0.846,这可以说明该模型具有较好的预测能力。决策曲线建立在阈概率的基础上，能够观察模型临床适用性并平衡净效益。但是，需要引起注意的是，该模型中未被纳入的因素并不能表明与CAL无关,PDW可作为预测CAL的危险因素。本研究采用LASSO回归在确保模型完整性的同时也去除了一些候选因素增加临床适用性，这也是构建临床模型与分析危险因素之间的一个主要不同。本研究目前尚有不足之处，本研究对象为随州地区KD患儿，样本量偏少，且为回顾性研究而不是前瞻性研究，临床资料可能存在各种偏倚，需要进一步扩大样本量，进一步开展多中心前瞻性研究验证。