王捷骁 谢青

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)于2020年初在世界范围内大流行，目前已波及全世界大部分国家和地区，截止2022年4月10日，全球累计COVID-19确诊病例超4.96亿例，死亡超600万例[1]。接种COVID-19疫苗可以有效降低疾病重症和死亡的风险，普通人群中疫苗的不良反应也已明确。妊娠期妇女具有复杂的生理和免疫状态，因此对该人群中疫苗有效性和安全性的探究很有意义。

一、妊娠期SARS-CoV-2感染

(一)SARS-CoV-2感染的妊娠结局 真实世界的研究发现，妊娠期妇女与非妊娠期妇女相比，感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)的概率并不会增加，但是一旦发生感染，其罹患重症COVID-19的风险和不良妊娠结局则会增加。一篇纳入92项研究的荟萃分析显示，处于妊娠期的SARS-CoV-2感染者与非妊娠期的相比，需要重症监护(OR 2.13，CI 1.54～2.95)、有创通气(OR 2.59，CI 2.28～2.94)和体外膜肺氧合(ECMO)(OR 2.02，CI 1.22～3.34)的概率有所增加，但全因死亡率并没有提升(OR 0.96，CI 0.79～1.18)[2]。另一篇纳入111项研究的荟萃分析比较了感染SARS-CoV-2和未感染SARS-CoV-2妊娠期妇女的妊娠结局，发现感染者与非感染者相比，早产(OR 1.48，CI 1.22～1.8)、死胎(OR 2.36，CI 1.24～4.46)、新生儿死亡率(OR 3.35，CI 1.07～10.5)和产妇死亡率(OR 3.08，CI 1.5～6.3)的概率均有所增加[3]。越来越多的研究表明，感染SARS-CoV-2会增加妊娠期妇女早产和死胎等不良妊娠结局的风险。早产风险的增加有很大程度是为了救治危重患者，医生被迫选择接生[4]，而死胎风险的增加则可能与胎盘的炎症变化有关[5](图1)。

(二)SARS-CoV-2与胎盘的关系 胎盘具有SARS-CoV-2的细胞受体：血管紧张素转化酶2(ACE2)和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)，意味着胎盘有被感染的可能。ACE2和TMPRSS2是SARS-CoV-2(除Omicron变异株外)侵入细胞所必须的，而胎盘中ACE2和TMPRSS2几乎没有同时表达，因此胎盘不常发生感染[6]。不过即使SARS-CoV-2没有直接感染胎盘，也可能通过SARS-CoV-2相关凝血和炎症对胎盘造成损伤，如绒毛间血栓形成和纤维蛋白沉积[7]。

胎盘感染并不常见，但感染往往会伴随着更加严重的综合征：SARS-CoV-2胎盘炎。其特征是组织细胞性绒毛间隙炎，绒毛周围纤维蛋白沉积和滋养层细胞坏死，这些特征也是胎儿窘迫和死亡的危险因素[8]。一篇纳入68例SARS-CoV-2胎盘炎所致死胎的研究发现，胎儿的死因很可能是严重的胎盘损伤导致的缺氧缺血性损伤，并非是胎儿感染。而在这68例中，只有2例确诊为胎儿感染，这也说明胎盘感染与胎儿感染并不能画上等号[9]。

图1 感染SARS-CoV-2对胎儿和胎盘的直接和间接影响

(三)SARS-CoV-2与胎儿的关系 SARS-CoV-2感染的妊娠期妇女可能通过垂直传播感染胎儿。许多研究对SARS-CoV-2感染患者的新生儿进行了检测。一项大型研究通过鼻咽拭子检测判断新生儿是否感染，发现新生儿SARS-CoV-2的阳性率在0.9%～2.8%之间[10]。然而这并不能证明新生儿是在子宫内感染的，因为他们可能在出生后不久就被水平传播感染。脐带血可以更准确地识别被垂直传播感染的新生儿，脐带血IgM阳性往往提示宫内感染。一些研究检测了SARS-CoV-2感染孕妇的脐带血，发现特异性IgM的阳性率在0～7.7%之间[11]。其中一项研究检测了脐带血的病毒基因组，发现阳性率占总病例数的2.9%[12]。

(四)新的病毒变异株是否会产生新的妊娠结果 值得注意的是，目前这些数据都是在COVID-19第一波大流行的早期收集的，当时SARS- CoV-2的主要毒株与我们现在面临的流行株不同。特别值得关注的是，在第一波SARS- CoV-2的原始毒株流行中SARS- CoV-2胎盘炎很少见，但在甲型和德尔塔型毒株流行的时候SARS- CoV-2胎盘炎越来越常见了。提示我们不能必然地假设现在的毒株或未来流行的毒株的妊娠结局是相同的。目前我们还没有关于奥密克戎毒株对孕妇影响的数据。

二、妊娠期接种疫苗的安全性

(一)妊娠期妇女接种疫苗的获益 接种疫苗可以降低疾病的发病率、重症化率和患者的死亡率，妊娠期妇女接种疫苗则可以为婴儿提供被动免疫[13]。1879年，有学者发现妊娠期接种天花疫苗的人，其婴儿在出生后也是受到保护的。妊娠期接种百日咳和破伤风疫苗同样可以为新生儿提供保护。与SARS-CoV-2感染类似，妊娠期感染流感病毒与不良事件的发生有关。因此，美国从1997年起，建议妊娠期接种流感疫苗。

(二)COVID-19疫苗在妊娠期的安全性 妊娠期妇女感染SARS-CoV-2可能对胎儿造成严重后果，接种疫苗可以降低这类后果发生的风险，因此明确COVID-19疫苗在妊娠期妇女中的安全性十分重要。美国和以色列最早为妊娠期妇女提供COVID-19疫苗，提供的是辉瑞公司和莫德纳公司的mRNA疫苗。一项纳入超过18万例妊娠期COVID-19疫苗接种者的数据未发现疫苗相关不良事件的发生[5]。这些疫苗优秀的数据为其他国家提供了参考，因此这些疫苗在妊娠期中应用最广泛。

妊娠期妇女接种COVID-19疫苗后脐带血中未检测到IgM是证明疫苗安全性的一个重要证据[14]。这表明COVID-19疫苗没有穿过胎盘屏障，没有引起胎儿的免疫反应。而COVID-19疫苗的接种与胎盘病理的变化也没有关系[15]。因此接种COVID-19疫苗不太可能对胎儿发育产生直接影响。妊娠期妇女因接种COVID-19疫苗诱发局部或全身反应的概率与一般人群大致相同[16]。为了明确接种COVID-19疫苗是否与任何不良妊娠结局有关，研究者通过注册登记研究、病例对照研究和队列研究三种方式进行流行病学调查。

注册登记研究是在接种COVID-19疫苗时招募参与者，确定其妊娠结局，并比较登记人群和普通孕妇发生不良事件的概率。美国疾病控制和预防中心(CDC)随访了713例登记孕妇的妊娠结局，发现不良事件的发生率与既往报道相同[17]。在妊娠前20周接种COVID-19疫苗的妇女与普通孕妇相比，流产的风险也没有增加[18]。Better Outcomes Registry and Network(BORN)随访了在安大略接种疫苗并登记的31 343例孕妇的妊娠结局，发现死胎或早产的比例与历史数据相比没有增加[19]。苏格兰的一项纳入18 399例登记孕妇的研究发现，该人群早产的概率和新生儿死亡率与一般的怀孕人群相比没有增加[20]。

病例对照研究是比较发生不良妊娠结局群体和未发生的群体，并判断接种COVID-19疫苗是否可能成为暴露因素。两项研究使用了美国疫苗安全系统的数据，一项发现接种COVID-19疫苗与不良妊娠结局的发生无关[21]，另一项发现发生流产的孕妇在28 d前接种疫苗的占比与未流产者无明显差异[22]。

队列研究是比较妊娠期COVID-19疫苗接种者和未接种者的妊娠结局。然而这些研究中参与者并没有随机地接种疫苗或不接种疫苗，因此样本存在选择性偏差。大多数研究通过多因素分析或将潜在混杂因素匹配的方式减少选择性偏差的影响。一项队列研究显示，接种疫苗并不增加疫苗相关流产或子痫前期的风险[23]。一项随访新生儿不良事件的研究发现，怀孕期间接种疫苗的孕妇与未接种者相比，其胎儿在出生后第1个月内死亡和住院的风险并没有增加[24]。一项在Omicron病毒株占主导的区域的研究发现，接种了疫苗的孕妇SARS-CoV-2感染症状往往很轻，而未接种疫苗的孕妇中有5人(9.6%)出现了COVID-19的重型表现。与未接种者相比，接种者对氧气支持的需求量显著降低(0.0 vs 9.6%，P=0.015)，入住重症监护室的比例也更小[25]。

以上三种方式存在各自的偏重和不足，而且COVID-19疫苗对SARS-CoV-2不同新型变异株的有效性和安全性仍不明确，因此需要更多研究对其不断完善。不过结合目前各项研究的结果，我们相信COVID-19疫苗接种与不良妊娠结局无关。

三、COVID-19疫苗的效果

(一)COVID-19疫苗在妊娠期的有效性 妊娠期女性免疫力并不会降低，但确实与非妊娠期存在差异，因此有必要对COVID-19疫苗在妊娠期的有效性进行研究。早期的研究者比较了妊娠期和非妊娠期疫苗接种者的血清抗体，发现两组抗Spike抗体、抗RBD抗体和SARS-CoV-2中和抗体的滴度是相同的。而且该研究发现，在接种COVID-19疫苗的人群中，其特异性抗体的滴度要高于SARS-CoV-2感染者的抗体滴度，这也体现了COVID-19疫苗的显著效果[16]。另一项研究对比了妊娠期和非妊娠期人群接种COVID-19后T细胞的应答情况，发现Spike诱导产生的IFNγ、中央记忆性CD4+和CD8+ T细胞的量在两组之间没有差异[26]。以色列的一项研究发现，妊娠期接种COVID-19疫苗的效果与非妊娠期大致相同[27]。这些数据是在α变异株占据主导地位时收集的。随着时间的推移，Omicron变异株的数量逐渐增加，仍需要更多针对该变异株疫苗有效性和保护时间的数据。此外，仍需确定疫苗对避免SARS-CoV-2相关妊娠并发症起到了多大的作用。

(二)COVID-19疫苗对胎儿的保护作用 怀孕期间接种疫苗，母体产生的IgG可以通过胎盘屏障对胎儿起到保护作用，这一作用往往可以保护胎儿到出生后6个月[28]。在妊娠中晚期接种疫苗，脐血抗体的滴度可以达到最大[29]。有研究发现，妊娠期接种COVID-19疫苗与妊娠期感染SARS-CoV-2相比，脐带血中抗体的滴度更高。这可能是与疫苗接种相比，感染引起母体IgG滴度较低造成的[26]。接种COVID-19疫苗主要目的是降低妊娠不良结局的风险，其次是对胎儿出生后的保护，因此疫苗应尽量在妊娠期或妊娠前接种。

四、总结及展望

妊娠期接种COVID-19疫苗是安全有效的，它可以降低SARS-COV-2感染造成的不良妊娠结局的风险并对胎儿提供保护。全球的公共卫生机构都建议孕妇接种COVID-19疫苗，然而在有些国家，妊娠期妇女接种疫苗的比例仍然很低。我们理解这些群体对此过度谨慎是担心疫苗对胎儿的影响，因此更应该加强正面宣传和教育，从而减少误解，为更多妊娠期妇女和胎儿的安全提供保障。