田晓光 陈武 徐琨 刘晓芳

(1.山西医科大学医学影像学院，山西 太原 030001；2.山西医科大学第一医院超声科，山西 太原 030001)

卵圆孔是胎儿发育所必需的一个生命通道，出生后发生闭合，若3岁以上未完全融合，则将遗留的裂隙样通道称为卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)，一般认为成年人PFO的发生率为25%[1]。近年来越来越多的研究[2-3]发现，PFO伴发的右向左分流(right to left shunt，RLS)可能与不明原因脑卒中、短暂性脑缺血发作、偏头痛以及头晕等病变有关。经食管超声心动图声学造影(contrast transesophageal echocardiography，cTEE)被认为是检测PFO-RLS的金标准[4]，但由于是半侵入性检查且患者痛苦，不适用于PFO的筛查。作为非侵入性检查，经胸超声心动图声学造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)及对比增强经颅多普勒(contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD)可作为PFO的筛查方法，但对诊断PFO的可靠性仍然存在争议[5-6]。本研究旨在比较cTTE、cTCD检测PFO的效果，从而探索一种更经济、更可靠的筛查方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年10月—2021年6月因偏头痛、不明原因脑卒中、头晕和短暂性脑缺血发作就诊于山西医科大学第一医院神经内科，临床高度怀疑PFO的92例患者为研究对象，其中，男性48例，女性44例，年龄18～65岁，平均年龄(42.1±14.7)岁。纳入标准：(1)均接受cTTE、cTCD和cTEE三项检查；(2)均签署知情同意书。排除标准：(1)颞窗闭合；(2)cTCD、cTTE图像质量不清晰；(3)无法配合标准Valsalva动作；(4)穿刺血管条件差，无法完成弹丸注射。本研究通过本院医学伦理委员会审批。

1.2 仪器与方法

1.2.1 cTEE

使用PHILIPS EPIQ 7C或CVx彩色多普勒超声诊断仪，X7-2t或X8-2t探头，频率为2～7 MHz。所有患者均接受咽部局部麻醉(盐酸达克罗宁胶浆)10 min。探头进入后，在患者作呕反应缓解、平静之后，指导其练习Valsalva动作。经食管超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)取90 °双心房水平切面，彩色多普勒观察房间隔卵圆窝处有无分流信号。随后，采用改良激活生理盐水微泡造影剂(8 mL生理盐水+1 mL自体血+1 mL空气)，用三通开关连接后，来回快速推注>20次，使三者充分混合，观察Valsalva动作后左心腔内微泡显影情况。当彩色多普勒信号或造影剂微泡从卵圆孔穿过时，可证实PFO的存在(图1a，1b)。

1.2.2 cTTE

使用PHILIPS EPIQ 7C或CVx彩色多普勒超声诊断仪，S5-1探头，频率为1～5 MHz。造影操作同cTEE，优化图像，选取四腔心切面，观察Valsalva动作后左心腔内微泡显影情况(图1c)。右心房内造影剂充分显影后，在3个心动周期内左心观察到微泡称为cTTE3，若在5个心动周期内左心观察到微泡称为cTTE5，分别观察二者相对于cTEE的敏感性、特异性、阴性似然比(negative likelihood ratio，-LR)和误诊率。

1.2.3 cTCD

使用DOPPLER BOX经颅多普勒超声诊断仪(德国DWL公司)，探头频率为2.0 MHz，监测大脑中动脉，监测深度为45～55 mm。患者取仰卧位，于Valsalva动作下，将激活生理盐水弹丸式迅速注入左肘静脉(3 s内)，观察并记录大脑中动脉的频谱，监测1 min结束操作(图1d)。微泡数量分级双侧标准为[7]：0级，0个微栓子，无分流；Ⅰ级，1～10个微栓子，少量分流；Ⅱ级，11～25个微栓子，中量分流；Ⅲ级，>25个微栓子，大量分流。比较cTCD检测PFO阳性与阴性组的半定量分级结果，根据半定量分级结果确定cTCD检测PFO的截断值，分别观察各截断值相对于cTEE的敏感性、特异性、-LR和误诊率。

注:a,cTEE显示造影剂微泡从卵圆孔穿过;b,TEE显示彩色多普勒信号从卵圆孔穿过;c,cTTE显示左心腔内大量造影剂微泡;d,cTCD显示大脑中动脉内造影剂微泡信号。图1 cTEE、TEE、cTTE及cTCD检查PFO声像图

以上所有操作均由2名高年资超声医师及1名护士配合完成。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 本研究cTEE检查结果

cTEE作为诊断PFO的金标准，本研究92例疑似PFO的患者中，81例PFO为阳性(偏头痛40例、不明原因脑卒中25例、头晕13例和短暂性脑缺血发作3例)；11例患者PFO为阴性(偏头痛5例、不明原因脑卒中3例、头晕2例和短暂性脑缺血发作1例)。

2.2 cTTE检测PFO的效果

cTTE3、cTTE5相对于cTEE的敏感性、特异性、-LR和误诊率见表1。以cTTE3作为检测PFO阳性的截断值时，敏感性为52%，特异性为90%，-LR为59%，误诊率为10%。以cTTE5为检测PFO阳性的截断值时，敏感性为64%，特异性为80%，-LR为44%，误诊率为20%。

表1 cTTE检测PFO的有效性

2.3 cTCD检测PFO的效果

92例患者中PFO阳性与阴性组cTCD检查的半定量分析结果见表2。这两组的半定量分级结果显示差异有统计学意义(P<0.05)，且在Ⅱ级和Ⅲ级之间差异较大。当以半定量分级≥Ⅱ级作为截断值时，其检测PFO的敏感性为76%，特异性为73%，-LR为36%，误诊率为27%；以半定量分级为Ⅲ级作为截断值，以上各值分别为49%、90%、55%和9%，见表3。

表2 cTCD检测PFO(+)与PFO(-)两组患者半定量分级比较

表3 cTCD检测PFO的有效性

2.4 cTTE与cTCD联合应用诊断PFO的效果

cTTE与cTCD作为筛查手段，cTTE5和cTCDⅡ敏感性分别高于cTTE3、cTCDⅢ，cTTE3、cTCDⅢ特异性分别高于cTTE5、cTCDⅡ。以cTTE5+cTCDⅡ作为检测PFO阳性的截断值，其敏感性、特异性、-LR和误诊率分别为69%、91%、34%和9%；以cTTE3+cTCDⅢ作为检测PFO阳性的截断值，其敏感性、特异性、-LR和误诊率分别为32%、100%、68%和0，见表4。cTTE与cTCD联合应用特异性均得到提高，其中cTTE3+cTCDⅢ有着更高的特异性及低误诊率，而cTTE5+cTCDⅡ相比其来说，敏感性更高。

表4 cTTE联合cTCD检测PFO的有效性

3 讨论

PFO与多数脑血管疾病的发生具有较为密切的联系[2-3]。原因可能是深呼吸、剧烈咳嗽或做Valsalva动作时，右房舒张末压短暂性增高，使血栓、空气、脂肪及血管活性物质等从静脉循环通过未闭卵圆孔RLS进入动脉循环。据统计，不明原因脑卒中患者中PFO的患病率远高于正常健康人群[8]。PFO的检出问题日益成为临床研究的热点，cTEE作为诊断PFO-RLS的金标准，可从解剖形态结构方面为经导管PFO封堵术保驾护航，但在其检查过程中，患者普遍会觉得不舒服，甚至可能会引起食管穿孔、声音麻痹等严重并发症[9]。对于食管静脉曲张、Barrett食管、咽喉癌、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征或有严重出血风险的患者，在临床工作中，寻找一个可靠的替代方案是很重要的。

cTTE和cTCD具有简单、无创和低成本等优点，目前大多数医院开展了这两项检查，但检查的可靠性仍然存在争议。有研究[10-11]发现，右心房造影剂充分显影后，cTTE检查在3或5个心动周期内左心系统观察到微泡与PFO密切相关。因此，本研究在3个心动周期内左心观察到微泡称为cTTE3，在5个心动周期内左心观察到微泡称为cTTE5，比较二者检测PFO的有效性。本研究显示，5个心动周期内左心观察到微泡用来检测PFO阳性的敏感性为64%，高于3个心动周期内，左心系统微泡的出现可能会受到Valsalva动作后左右心房之间的压力差及未闭卵圆孔的隧道长度的影响，因此，微泡通过PFO的时间可能不同，3或5个心动周期内左心是否出现微泡也有不同，可能较长的心动周期可以获得更多的信息。而3个心动周期内左心出现微泡用来检测PFO阳性的特异性高于5个心动周期，原因可能是PFO多发生在Valsalva动作结束的瞬间[12]，张力期体循环增加的血容量在释放期瞬间回流入右心房，右房舒张末压一过性增高，3个心动周期内左心若无微泡出现，则阴性的可能性更大。

cTCD也是检测PFO-RLS的良好替代方案，特别是本研究中cTCD半定量分级≥Ⅱ级具有较高的敏感性。本研究中，cTTE5与cTCDⅡ单独检测PFO具有高敏感性，二者相比敏感性、特异性均无统计学意义，cTTE3与cTCDⅡ单独检测PFO具有高特异性，但二者相比敏感性、特异性均无统计学意义。这个结果表明cTTE和cTCD检测PFO可能具有相同的价值。这可能与本研究中两项检查的截断值划分有关。为此，将两种检查进一步联合应用，发现特异性得到明显提高，尤其将cTTE检查3个心动周期内与cTCD半定量分级Ⅲ级作为PFO阳性的截断值联合应用，即cTTE3+cTCDⅢ，其特异性为100%，误诊率为0，同Yang等[13]的研究结果基本一致。然而，就敏感性而言，联合应用后敏感性反而相比单独检查时有所下降，分析其原因主要为cTTE与cTCD二者联合应用同时阳性才认为检测PFO阳性，即为串联试验，彼此之间为“和”的关系，降低敏感性的同时提高了特异性。联合应用作为金标准cTEE的一种良好替代方案，特异性的明显提高表明联合应用两项检查对怀疑PFO的脑血管事件患者具有关键的滤过功能。因此，单就敏感性而言，单独检查更为重要，敏感性高意味着检出阳性患者的能力高，有助于排除相应的疾病。因此，对于不明原因脑卒中、偏头痛、头晕及短暂性脑缺血发作等高度怀疑PFO的患者，更需要倾向考虑特异性，而如果只是临床筛查，则倾向考虑敏感性。在实际临床工作中，必须全面考虑上述各项方法，使患者得到更“个体化”的诊疗。

本研究的局限性：(1)在cTTE检查中，只考虑了右心房造影剂充分显影后3或5个心动周期之内的患者，但也有极少数PFO患者造影剂微泡可能出现在5个心动周期之后；(2)超声医师在评估PFO-RLS中，检查图像由肉眼识别，可能会出现遗漏；(3)各项检查中Valsalva动作对于右房舒张末压升高的程度可能难以保持完全一致，可能会造成结果的偏倚。

综上，cTTE与cTCD单独应用对PFO的筛查具有较高的临床参考价值。两种方法联合应用均可以提高PFO诊断的特异性，尤其是cTTE3+cTCDⅢ联合应用。