李颖

（河南省商丘市第一人民医院，商丘 476000）

慢性阻塞性肺疾病 （Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种慢性呼吸道炎症性疾病，以慢性支气管炎、慢性气道阻塞和肺气肿为特征，导致肺功能进行性、不可逆转的下降，COPD主要临床症状包括咳嗽、呼吸急促和痰液生成。COPD急性加重期（AECOPD）的特征是咳嗽加剧、呼吸急促加剧、痰液颜色改变和痰液生成增加[1-2]。2012至2015年肺活量测定定义的COPD在40岁及以上人群中的全国患病率大约为13.7%，比2002至2004年时调查增加了5.5%[3-5]。生长分化因子-15（Growth Differentiation Factor-15，GDF-15）是TGF-β家族中的一员，促使脂代谢紊乱，导致免疫功能失调，诱导COPD发病[6]。C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP），一种非特异的炎症标志物，在COPD急性发作期升高[7]。降钙素原（Procalci-tonin，PCT）在炎症发生时增加，且与疾病的严重程度呈正相关[8]。本研究同步比较COPD及急性发作期GDF-15、CRP、PCT、IL-6等四种炎症因子水平的变化，综合分析其在诊断和预后中的效能和价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年12月至2020年12月来我院呼吸科住院的COPD患者120例作为研究组，并根据患者病情分为急性加重期69例（急性加重组），稳定期51例（稳定组），同时选择同期来我院健康体检中心进行正常体检者47例作为对照组。对照组：男29例，女18例，平均年龄（68.13±6.08）岁（52～80岁）；研究组：男69例，女51例，平均年龄（68.01±6.22）岁（53～79岁）；两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。所有患者及家属均知晓该研究方案且签订知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较情况

1.2 纳排标准 纳入标准：（1）入组对象符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》[9]中关于COPD急性加重期的诊断标准；（2）年龄40～80岁，性别不限；（3）肺功能测试前12小时内未使用长效或缓释支气管扩张药物，2小时内未使用短效支气管扩张药物；（4）肺功能测试前1小时及肺功能测试期间未吸烟；（5）入组对象均未采取任何治疗措施；（6）入组对象均对本研究知情且依从性佳；（7）临床病例资料完整者。

排除标准：（1）入院前已使用糖皮质激素类药物者；（2）合并有严重并发症等严重疾患的患者；（3）肺部以外的全身感染性疾病者；（4）合并血液系统疾病、自身免疫性疾病、内分泌及代谢病、恶性肿瘤者；（5）癌症晚期营养不良的患者；（6）肺结核、风湿性免疫性疾病；（7）年龄＞80岁，全身状况差者；（8）病情危重，病情变化明显者；（9）有心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者；（10）糖尿病合并严重并发症的患者；（11）在受试过程中，病情变化明显，不宜再接受试验者；（12）近1个月内参加其他临床试验者；（13）家属不接受本研究方法者；（14）受试者在治疗过程中提出异议，拒绝该治疗方案者；（15）研究者认为将无法评价疗效或不大可能完成预期的疗程和随访的患者。

1.3 方法

1.3.1 ELISA法测定GDF-15、PCT、IL-6于清晨空腹抽取两组患者静脉血5～7 mL，1000～2000r/min，离心15 min，采用ELISA法检测GDF-15、PCT、IL-6。具体操作步骤严格按照人生长分化因子-15、降钙素原、白细胞介素-6酶联免疫分析（ELISA）试剂盒使用说明书进行（Shanghai Yueyan Biological Technology Co.，Ltd）。

1.3.2 免疫比浊法测定CRP于清晨空腹抽取两组患者静脉血5～7 mL，1000～2000 r/min，离心15 min，采用免疫比浊法检测CRP，具体操作步骤严格按照C-反应蛋白检测试剂盒（免疫比浊法）使用说明书进行（Orion Diagnostica Oy）。

1.4 统计学方法 将所采集数据输入Office 2013 Excel表建立量表数据库。将所有资料导入计算机，采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料以频数表和百分率表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验；采用ROC评价诊断效能，计算ROC曲线下面积（Area under curve，AUC）。以α=0.05为统计学检验标准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比较情况 研究组患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平均高于对照组患者，两者之间比较差异显著（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比较（±s）

表2 两组患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比较（±s）

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2.2 研究组患者两个亚组的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比较情况 急性加重组患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平均高于稳定组患者，两者之间比较差异显著（P＜0.05）。见表3。

表3 研究组患者两个亚组的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比较（±s）

表3 研究组患者两个亚组的GDF-15、CRP、PCT、IL-6比较（±s）

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2.3 GDF-15、CRP、PCT、IL-6检测对COPD急性加重期的诊断效能 运用ROC曲线分析显示：GDF-15的诊断最佳临界值为3169.673 pg/mL，灵敏度及特异度分别为66.7%和65.2%，约登指数为0.319，AUC为0.604；PCT的诊断最佳临界值为13.683 ng/mL，灵敏度及特异度分别为78.4%和88.4%，约登指数为0.668，AUC为0.889；CRP的诊断最佳临界值为5.508 mg/L，灵敏度及特异度分别为74.5%和69.6%，约登指数为0.441，AUC为0.781；IL-6的诊断最佳临界值为37.288 pg/mL，灵敏度及特异度分别为64.7%和70.1%，约登指数为0.618，AUC为0.718。见表4。

表4 GDF-15、CRP、PCT、IL-6检测对COPD急性加重的诊断效能

3 讨论

COPD为气流受限的疾病，不完全可逆，其病情进展因病情恶化而变化。一年内反复发作的患者预后差，生活质量低，肺功能迅速下降，死亡率高[10]。有效的防治手段可以提高患者的生活质量，减轻社会及家庭的经济负担。COPD患者的病情恶化是一个重要的危害生命事件，因此，临床应重视早期发现、早期诊断。

GDF-15也称为巨噬细胞抑制因子-1，是转化生长因子β家族的一种细胞因子，是一种应激诱导蛋白，由多种细胞在应激条件下产生，包括组织损伤、缺氧和炎症，并参与疾病过程[11]。在生理条件下，GDF-15在人体内少量存在。然而，当发生炎症或破坏性过程，则内皮细胞、心肌细胞、血管肌肉细胞、脂肪细胞和巨噬细胞中的炎症或破坏性过程会增加。GDF-15水平升高与糖尿病、胰岛素抵抗、血液透析、恶病质、心血管疾病、COPD、静脉血栓栓塞、癌症患者的死亡率相关[12]。

CRP是一种多肽，是炎症的重要标志物，与多糖一起沉积在肺炎球菌的细胞壁上，并负责激活经典补体途径和增加吞噬作用，CRP在区分细菌感染与非感染性全身炎症和病毒感染方面没有足够的特异性[13]。近年来，PCT被认为是目前常用的感染标志物，在早期炎性反应中比CRP更为可靠。PCT是降钙素的原激素，在不同的组织中释放，以应对细菌感染或非特异性炎症，而不是病毒感染，目前用于不同情况下的细菌感染诊断，在区分由细菌引起的COPD加重和其他病因引起的COPD加重方面非常有用，是一种很有价值的生物标记物[14]。

IL-6是一种表达量为21 KDa的小分子糖蛋白，由先天免疫B细胞产生，也由CD4效应Th细胞产生。此外，IL-6也由非白细胞分泌，如内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、上皮细胞和许多恶性细胞[15]。许多炎症性疾病患者血清中IL-6水平升高，长期以来，IL-6一直被认为是炎症的一般标志物。研究发现，IL-6不仅仅是一种促炎症标志物，更是一种促进炎症性疾病发病机制的活性因子。

本研究结果显示，COPD急性加重期患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6含量水平均显著性高于COPD稳定期患者及健康体检者水平，且通过ROC曲线分析显示，在预测COPD患者急性发作方面，PCT的诊断敏感度高于CRP高于GDF-15高于IL-6（78.4%＞74.5%＞66.7%＞64.7%），且PCT的诊断特异度高于IL-6高于CRP高于GDF-15(88.4%＞70.1%＞69.6%＞65.2%)，这表明检测GDF-15、CRP、PCT、IL-6可以明显提高诊断敏感度和特异度，避免漏诊和误诊，提高了临床确诊率，对于临床早期预测COPD患者急性发作具有重要的诊断价值，本研究还确定了GDF-15、CRP、PCT、IL-6的最佳诊断阈值，为临床早期发现COPD患者急性发作提供客观数据，但由于本研究纳入对象病例数较少，研究范围相对狭小，因此研究结果可能存在一定的偏差，下一步将会进行更深入的大样本研究。

综上所述，COPD患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平明显升高，且COPD急性加重期患者的GDF-15、CRP、PCT、IL-6水平更高，对COPD急性加重期具有较高的诊断价值。